医学
靶向一种酶可以预防肥胖引起的心脏病
研究发现，抑制NOX2酶可缓解肥胖诱发的不规则心律，开辟治疗新方向，并揭示关键基因PITX2的作用机制。
房颤(Atrial fibrillation，简称A-fib)是一种心律不齐的疾病，会增加中风、心力衰竭甚至早逝的风险。
尽管许多风险因素会导致房颤，但肥胖因其在全球范围内的高发病率显得尤为突出。
作为一名心脏病研究员，我和团队揭示了肥胖对心脏功能有害的关键机制。靶向这些过程可能为治疗开辟新途径。
肥胖如何影响心脏
肥胖不仅仅是体重问题，它会从根本上改变人体的生化机制，从而影响代谢，即维持身体功能的化学反应。
特别是，肥胖的标志——脂肪酸水平的升高，会给心肌细胞带来额外的压力。
脂肪酸通过触发反应性氧分子的产生直接损伤心肌细胞。这些分子会破坏组织并干扰正常的细胞功能，导致心脏的电信号紊乱，引发不规则跳动。
一种主要的反应性氧分子来源是酶NOX2。在肥胖者中，NOX2活性更高，影响了调节心律的几种关键蛋白，同时也加重了心房的氧化应激，改变了心脏上腔的大小、形状和功能。这种心脏重塑是心律失常的主要驱动因素。
双管齐下的研究方法
我们团队试图更深入地了解NOX2对心脏的影响，以及靶向NOX2是否能降低肥胖者发生心律失常的风险。
研究从两个方向展开。
首先，我们使用高脂饮食喂养的小鼠，诱导出与人类相似的肥胖状态。一组小鼠可以产生功能性NOX2，而另一组小鼠则不能。我们测试了专门抑制NOX2的药物，并观察它们对心脏上腔发生不规则电节律的可能性。
与此同时，我们从干细胞生成了人类心房细胞，并用脂肪酸处理这些细胞，以模拟肥胖的影响。小鼠模型展示了肥胖对整个身体的影响，而细胞模型则让我们得以观察肥胖对心脏细胞层面的作用。
我们发现，无论是在肥胖小鼠还是脂肪酸处理的人类心脏细胞中，NOX2活性的增加都会显著改变心脏的电学特性。缺乏NOX2的肥胖小鼠，其房颤症状比具有NOX2的小鼠轻微。
类似地，接受NOX2抑制剂治疗的肥胖小鼠，其心律失常的严重程度也有所改善，尽管效果稍逊于直接缺乏NOX2的小鼠。而在暴露于脂肪酸的人类心脏细胞中，抑制NOX2逆转了脂肪酸引起的细胞变化。
无论是在小鼠还是人类心脏细胞中，抑制NOX2都降低了氧化应激，并使心脏的电活动恢复正常。这一发现表明，NOX2在肥胖引发的心律失常中起了关键作用。
值得注意的是，我们发现NOX2显著增加了一个名为PITX2的基因的活性，该基因与心脏电活动的变化相关。
我们的数据显示，在肥胖小鼠和人类心脏细胞中，PITX2活性均被放大，而减少NOX2活性则直接降低了PITX2水平。这些发现表明，氧化应激和遗传因素共同促进了心律失常的发展。
房颤的治疗前景
当前针对肥胖患者房颤的治疗更多集中于症状管理，而非解决导致疾病的生理变化。
虽然距临床应用还有很长的路要走，但我们的研究表明，靶向NOX2可能是一种预防或减少心律失常严重程度的新治疗策略。
进一步了解房颤中涉及的遗传通路，例如PITX2，或许能够为未来提供更个性化的治疗方案。
通过深入研究引发心律失常的分子机制，科学家可以开发更精准的治疗方法，从根源上改善肥胖患者和心脏病患者的健康结局。
本文译自 ScienceAlert，由 BALI 编辑发布。
