生发
科学家找到毛发再生的秘密
MCL-1保护激活的毛囊干细胞，驱动成人毛发再生，与P53抗衡生死，与BAK博弈命运，ERBB信号为其撑腰，解锁再生奥秘。
毛囊的生命旅程就像一场循环不息的舞蹈，生长期活力四射，退化期悄然谢幕，休眠期静待重生。为了探寻MCL-1这位BCL-2家族成员的秘密，我们在小鼠皮肤上皮中尝试了不同的策略，持续性或可诱导性地删除了MCL-1基因。这位多面手不仅能阻止细胞凋亡，还身兼其他重任。结果出乎意料：持续性删除MCL-1时，毛囊在胚胎期的发育并未受阻，可成年后小鼠却逐渐秃了毛，毛囊干细胞也随之消亡。而急性删除MCL-1则像一场突袭，激活的毛囊干细胞迅速消失，拔毛后的毛发再生彻底停摆，休眠中的干细胞却丝毫无损。
借助单细胞RNA测序，我们捕捉到拔毛激活干细胞时，P53和DNA修复信号路径被点亮的瞬间。如果删掉Trp53基因，Mcl-1缺失导致的再生障碍竟能奇迹般逆转，这揭示了P53与MCL-1之间一场微妙的生死拉锯战。ERBB信号通路则像幕后推手，默默提升MCL-1蛋白水平，守护成年激活干细胞的生存。更惊奇的是，只需删除一个促凋亡基因Bak的等位基因，就能挽救Mcl-1缺失带来的毛囊和乳腺问题。这一切都指向一个真相：当休眠干细胞被唤醒为再生出力时，MCL-1是抵御增殖压力的关键防线。
毛囊不仅是毛发的家园，更是研究组织再生和干细胞奥秘的宝贵舞台。在小鼠体内，毛囊的诞生始于胎儿皮肤发育时的斑块浮现，大约在出生后6天画上句号。成熟毛囊分为上皮和真皮两大家族，上皮层包括表皮间区、漏斗部、峡部、隆突、毛基和毛干，而真皮层则由毛乳头和真皮鞘组成。毛囊一生都在循环往复，生长期奋力生长，退化期逐渐萎缩，休眠期沉寂等待，这一切都离不开隆突中毛囊干细胞的推动。小鼠出生后的第一次毛发循环颇为整齐，从第20天到第55天完成，随后变得零星分散。生长期里，干细胞苏醒并增殖，形成向下延伸的外根鞘，包裹毛乳头和快速分裂的基质细胞，最终孕育出内根鞘和毛干。退化期到来，基质细胞凋亡，上皮向上回缩，长寿的干细胞和慢节奏的外根鞘细胞得以幸存。进入休眠期时，部分干细胞移向毛乳头，形成毛基，静静蛰伏数月。
细胞凋亡是一场精心编排的告别仪式，对组织发育、平衡和再生至关重要，它还能扫除感染或癌变初期的隐患。在毛囊退化期，活体显微镜记录下了凋亡的瞬间。删除调控凋亡的Sep4/ARTS基因后，小鼠毛囊干细胞数量激增，伤口愈合和毛发再生能力也大幅提升。有趣的是，最新研究发现，毛干脱落或毛囊缩小会扰乱干细胞的家园，触发钙依赖的凋亡。然而，凋亡如何在毛囊发育和再生中扮演角色，依然是个未解之谜。
BCL-2家族是细胞命运的掌舵者，掌控着线粒体外膜的开关，决定生死去留。这个家族里有促存活的卫士，如BCL-2、MCL-1和BCL-XL，也有促凋亡的先锋，如BIM、PUMA和BID，还有执行者BAX、BAK和BOK。凋亡信号响起时，BH3-only蛋白活跃起来，中和卫士，激活执行者，它们聚在一起刺穿线粒体外膜，释放凋亡因子，启动胰酶链反应，最终将细胞拆解得一丝不苟。
基因模型为BCL-2家族在不同组织中的作用提供了线索，但毛囊发育和干细胞功能的必需角色却迟迟未明。药物抑制BCL-2会耗尽隆突上层干细胞，可基因删除Bcl-2并未扰乱毛囊生长，只是让干细胞对DNA损伤更敏感，导致小鼠毛发早白，因为黑色素细胞大量流失。A1/Bfl-1或Bcl-w敲除小鼠的皮肤却毫无异样。MCL-1和BCL-XL对胚胎发育至关重要，敲除会导致胚胎夭折，因此研究者转而使用条件敲除系统。Keratin 5介导的Bcl-x删除虽不影响毛发再生，却让角质细胞对紫外线更脆弱。尽管如此，毛囊干细胞存活和毛发循环的深层机制依然模糊。MCL-1不仅守护生命，还能调节线粒体形态、推动干细胞多能性，甚至加速脂肪酸氧化。这次，我们的研究终于揭开了MCL-1在毛囊再生中的面纱。
小鼠模型早已证明BCL-2家族在组织发育和再生中的重要性，但它们在毛囊形成和成人再生中的具体角色仍像雾中花。过去的研究显示，BCL-2、BCL-XL等促存活蛋白在正常情况下并非毛囊发育的必需品。然而，我们的研究却带来了确凿证据：MCL-1在成年毛发再生和干细胞维持中不可或缺。
毛囊发育完成后，长期休眠的CD34+干细胞在出生后第20天左右崭露头角，成为后续循环的支柱。尽管Mcl-1在发育时遍布毛囊上皮细胞，其缺失并未影响这些休眠干细胞的诞生。可成年后，Mcl-1缺失的小鼠毛发逐渐脱落，最终毛囊和干细胞荡然无存。用可诱导的CREERT2系统急性删除Mcl-1后，拔毛触发的再生戛然而止，CD34+干细胞迅速消失，毛囊结构也被摧毁。但不拔毛时，休眠干细胞却安然无恙。有趣的是，尽管Mcl-1在表皮间区表达丰富，其缺失并未破坏皮肤屏障或引发炎症。Lgr5+干细胞虽是毛囊干细胞的一员，但Mcl-1删除后它们的再生能力未受影响，这暗示毛囊干细胞的复杂性超乎想象，MCL-1或许只守护特定激活状态下的干细胞。
为了描绘毛发再生初期的分子图景，我们对拔毛后4小时至6天的背部皮肤进行了单细胞RNA测序。结果显示，毛基和外隆突细胞在分裂前就迅速行动，4小时后出现独特基因特征，随后形成SHH表达的前体细胞，唤醒休眠干细胞进入循环。第2天起，细胞周期和DNA复制基因大幅活跃，DNA修复和P53路径也随之启动，协调增殖与凋亡。
P53路径在生长初期通过WNT/β-catenin信号被激活。BCL-2缺失虽不影响日常毛发生长，但延缓了拔毛后的再生，删除Trp53则扭转这一局面。同样，Trp53删除也救回了Mcl-1缺失的再生缺陷，凸显两者在增殖压力下的紧密互动。MCL-1如同一道屏障，挡住P53引发的凋亡，确保干细胞存活，助力毛发重生。
BCL-2家族成员间的博弈主宰细胞命运。MCL-1不仅对抗凋亡，还身兼多职。我们发现，只需删除一个Bak等位基因，就能完全阻止Mcl-1缺失导致的毛囊问题，表明MCL-1主要压制BAK的促凋亡力量。Bim删除只能部分缓解缺陷，暗示其他BH3-only蛋白也参与其中。在大脑研究中，Mcl-1缺失引发白质退化，而Bak删除同样挽救了这一现象，显示这种机制或有普遍性。
MCL-1的表达受ERBB信号通路调控。在角质细胞和毛囊中，ERBB通过翻译后机制维持MCL-1水平。EGF等生长因子编织毛发循环的网络，EGFR缺陷小鼠则显现皮肤和毛发异常。我们还发现，抑制ERBB信号会降低MCL-1水平，阻断毛发再生，凸显其在干细胞维持中的关键作用。
