走进科学
我们可以，必须，也将模拟线虫的大脑
科学家25年追逐线虫大脑模拟，从失败到曙光初现。这不仅解锁微小生命之谜，更为人类智能进化点燃希望。
25年来，科学家们一直在尝试用计算机重现我们所知的最小大脑，却总是铩羽而归。如今，技术终于成熟，让这个梦想触手可及。如果能精确模拟人类大脑，那将是何等震撼？它能让我们突破生物桎梏，释放潜能，开辟智能、创造力和探索的新天地。这或许是人类进化的下一站，让我们的思维与记忆摆脱肉体的束缚。
然而，这条路还很长。人类大脑拥有千亿神经元，彼此通过高达千万亿的突触相连。要逆向破解这个庞大网络，需要的计算能力远超当下。为了找到突破口，科学家们把目光转向了更简单的生物。而最简单的选择，莫过于仅有300个神经元的线虫Caenorhabditis elegans。
C. elegans的运动模式
过去25年，研究者们尝试过各种方法模拟C. elegans的大脑，却收效甚微。但现在，我坚信这项任务不仅可能，更是必须完成的。技术进步让我们站在了新的起点上。
早在1970年代，生物学家Sydney Brenner就看中了C. elegans的潜力。它的简单结构和小巧体型，使它成为实验室的宠儿。1986年，Brenner团队的科学家John C. White绘制了C. elegans大脑的神经连接图，也就是如今所谓的“连接组”。随着计算机的普及，其他人开始接力。1991年，Ernst Neibur和Paul Erdös率先推出了线虫运动的生物物理模型。到了90年代末，来自俄勒冈州大学和日本的两支团队分别提出了更宏大的计划，试图利用White的成果打造新模型。可惜，这两个项目都未能起飞。
2004年，广岛大学的Virtual C. elegans项目迈出了一步。他们发表了两篇论文，展示了一个能模拟线虫运动控制的模型。虚拟线虫能对头部刺激做出反应，但也仅此而已。这甚至算不上真正的模拟，因为研究者缺乏神经元间连接的精确电学特性数据。他们转而用机器学习填补空白，让模拟线虫的表现接近真实，但这与生物现实仍有距离。这种困境，在后来的尝试中反复出现。
到了2010年代初，进展依然停滞。模拟线虫运动还有人在做，但大脑模拟却毫无起色。直到2010年元旦，工程师Giovanni Idili在推特上喊话Whole Brain Catalogue，立下新年目标：“模拟完整的C. elegans大脑(302个神经元)！”U.C. San Diego的神经科学研究生Stephen Larson看到了这条推文。到了8月，他在学术会议上抛出了这个想法。2011年初，他和Idili组建团队，启动了OpenWorm项目——一群分散的学者合力打造一个真实、开源的C. elegans模型。
那是个令人兴奋的年代，微小大脑的模拟成了热门。几年间，OpenWorm接连发表论文，更新模型。2013年，他们在巴黎开了首场会议，还登上了《大西洋月刊》，标题乐观地写道：“这只虚拟蠕虫是奇点的前兆吗？”与此同时，MIT的David Dalrymple也在推进一个名为Nemaload的项目。OpenWorm多用死线虫数据，而Dalrymple想借助新兴的光遗传学研究活体，用光控制神经元，采集大脑对各种状态的反应数据。他曾在2011年的LessWrong评论中大胆预测：“如果2020年这还是难题，我会非常惊讶。”
如今是2025年，线虫大脑模拟仍是未解之谜。Dalrymple在2012年放弃了Nemaload。OpenWorm虽未解散，但过去十年因数据不足，进展寥寥。偶尔有新模拟问世，但仍依赖大量假设。我们比2010年代强些，数据更丰富，工具更先进，可距离完整模拟还差得远。到底哪里出了问题？为何25年未能模拟这最简单的大脑？更重要的是，我为何相信现在能成功？
在找原因前，我们得先问：模拟大脑到底意味着什么？学术界对“模拟”这词颇有争议。比如2013年，Henry Markram拿到欧盟10亿欧元，宣称要模拟人类大脑，可这计划当时就被认为不切实际。最终项目受挫，目标未达，给脑模拟研究蒙上阴影。从那以后，设定清晰、可行的目标变得尤为重要。
我眼中的好模拟，不仅要复制大脑功能，还要能预测真实大脑的行为。就像把虚拟线虫放在虚拟培养基上，它的反应得和真线虫一模一样。戳它、照光，它得有真实反应，且长时间保持一致，不出错。去年，127家机构合作完成了果蝇Drosophila melanogaster的完整连接组，包含14万多神经元，是继C. elegans后的第二大成果。项目FlyWire点燃了模拟热潮。研究者Philip Shiu测试糖感知神经元时，模型预测果蝇会伸出喙管，和真果蝇一致。这模型还成功预测了味觉、梳理和运动的神经模式。
但这不算真正模拟。Shiu自己也说，模型过于简化，假设太多。就像OpenWorm一样，FlyWire缺的是神经结构与功能的精准数据。连接组像张地图，告诉你神经元怎么连，却不说连得怎么样。要模拟大脑，我们得知道每个神经元的电学特性，比如突触强弱、膜电容，甚至学习时阈值的变化。只靠静态连接组，模拟学不会东西，也就无法像真生物那样行动。
获取活体大脑的动态特性，比弄清结构难得多。电子显微镜能拍出高分辨率图像，可只能用在切片组织上，无法捕捉活脑反应。几十年来，唯一办法是“膜片钳”技术，精确但费力，一次最多测三个神经元。2013年时，能解锁神经元内部奥秘的工具要么不存在，要么不成熟，C. elegans模拟就卡在这儿。
正当线虫研究冷却时，细胞观测技术却在突飞猛进。光学显微镜的进步，让我们能快速拍下活细胞的清晰影像。传统体视显微镜用小孔挡住杂光，成像虽清楚却慢。新兴的光片显微镜用激光片照亮二维截面，速度快、对组织损伤小。2010年代初，超分辨率显微镜打破了光的衍射极限，分辨率达100纳米以下。2014年发明的DiSPIM用双镜头组，成像速度翻倍。2015年，哥伦比亚大学推出SCAPE，用倾斜光片单镜头扫描更快，特别适合追踪神经活动。
还有一大突破是荧光报告蛋白。当神经元放电，钙离子涌入，钙成像成了观测利器。2013至2015年，珍妮莉亚研究园的GCaMP6系列问世，比前辈更亮更敏感，成了活体神经成像标配。如今，DiSPIM和SCAPE结合钙成像，能实时看清C. elegans大脑全貌。接下来，得大量采集数据。White在1986年拼凑了五只线虫的连接组，但个体间神经元大小、电荷容量都不同。要彻底搞懂，得测几千只线虫。
有了数据怎么办？机器学习帮了大忙。C. elegans大脑虽复杂，可300个神经元对现代算法不算啥。用符号回归技术，我们能从神经活动数据推导出每个神经元的电容和突触强度，类似膜片钳的结果，但直接来自全脑数据。
我不是说模拟C. elegans很简单。突触外信号、神经元形态变化，这些都可能成难题。但现代技术日新月异，我相信这不再是幻想。如果想模拟人类这样的大脑，这一步更是绕不过。光片显微镜虽强，可光只能穿透不到1毫米的组织。现在，能全脑成像的只有C. elegans、斑马鱼幼体和果蝇。通过研究这些小生物，我们能找到预测神经活动的新法子，逐步攻克更大的大脑。
我的研究是用显微镜、荧光蛋白和机器学习，打造一个科学的C. elegans模拟，建一套可复制的蓝图。这不仅是科学壮举，更能揭示大脑结构与动态的联系。路还长，但现在是最好的起点，得快步走，目标明确，一步步来。
