加里万医学研究所与新南威尔士大学研究发现，女性免疫系统更活跃且更易发炎，虽增强了抗病毒能力，但也导致自身免疫病风险更高。
长期以来，人们发现系统性红斑狼疮和多发性硬化症等自身免疫病在女性中更为常见，但其背后的遗传原因一直是个谜。近期，来自加里万医学研究所和新南威尔士大学的研究团队发现，女性免疫系统更容易错误地攻击自身健康组织，并揭示了其中的生物学差异。这项发表在《美国人类遗传学杂志》上的研究强调，医学研究需要改变历史上依赖男性样本的传统，将性别差异纳入考量。
研究人员利用先进的单细胞技术，对来自近1000名健康个体的超过125万个外周血单核细胞进行了详细测序。这些参与者属于 OneK1K 队列，这是一个旨在绘制遗传学如何影响个体免疫细胞的大型澳大利亚项目。通过这项大规模研究，科学家们发现了1000多个在女性和男性免疫细胞中运作方式不同的遗传开关，这些开关驱动了女性体内更高水平的炎症路径活动。
分析显示，不同性别的免疫细胞图谱存在显著差异。男性的单核细胞比例更高，这些细胞是免疫系统的第一反应者，其遗传活动更多地集中在基础细胞维护和蛋白质构建上。相比之下，女性拥有更高水平的B细胞和调节性T细胞，其遗传活动严重偏向于炎症路径。
Co-senior author Dr Sara Ballouz 解释说，这种高度反应性的免疫图谱虽然赋予了女性在对抗病毒感染方面的优势，但也带来了一个生物学上的权衡，即更容易患上自身免疫病。另一方面，男性的免疫细胞不易被炎症激发，这使得男性通常更容易受到感染和非生殖系统癌症的影响。一个高度反应性的免疫系统总是处于高度戒备状态，虽然这种警觉性在抵御真实威胁时非常出色，但它也让系统更容易发生“误伤”，即攻击人体自身的健康组织，从而导致自身免疫病。
由于研究人员逐个细胞地分析了数据，他们发现了以前的大规模血液分析所遗漏的性别特异性遗传变异。他们研究了被称为“表达定量性状位点”的遗传开关，这些开关就像音量调节旋钮，控制着基因开启或关闭的强度。
通常人们认为，男女免疫差异主要由X和Y性染色体驱动。然而，研究人员惊讶地发现，这些性别特异性的遗传开关在性染色体上并不常见。相反，绝大多数变异存在于常染色体，即两性共有的非性染色体上，研究人员在这些区域发现了1000多个性别特异性基因开关。
重要的是，这些遗传控制直接与自身免疫病相关联。团队发现了影响系统性红斑狼疮相关基因表达的特定变异，这有助于解释为什么女性患此类疾病的风险是男性的9倍。虽然激素和环境也是致病因素，但这些潜在的遗传变异建立了一个独特的生物学基准，改变了我们对疾病易感性的理解。
First study author Dr Seyhan Yazar 认为，这些发现证明了免疫系统的研究必须考虑性别因素，否则可能会限制对疾病的理解并导致治疗方案的偏差。对于患有自身免疫病的人来说，这些发现解释了为什么现有的通用疗法并非对所有人都有效。目前，临床医生主要依赖“一刀切”的方法来管理大多数自身免疫病，这种方法亟需改进。
Professor Joseph Powell 表示，如果我们要实现精准医疗的潜力，就必须理解这些基本的生物学变量。治疗方案不仅需要针对疾病进行定制，还需要针对患者免疫系统在基础遗传水平上的运作方式进行调整。这一发现为从广泛的免疫抑制治疗转向更精确的针对性治疗铺平了道路。
