科学家研究发现，某些通常无害的微生物之所以对特定人群具有致命性，源于其基因中隐藏的先天性免疫缺陷，这一研究正重塑我们对传染病的认知。
20世纪80年代初，刚刚在伦敦开始儿科感染科医生生涯的Michael Levin接到了一通来自马耳他的紧急电话。一名年幼的男孩因严重的全身性感染入院，身体多个器官受损，但当地医生却找不到任何病原体的踪迹。男孩被转运到伦敦进行进一步检测，结果发现罪魁祸首竟然是偶发分枝杆菌，这种细菌广泛存在于水和土壤中，通常对人体完全无害。尽管医生们进行了全力救治，男孩最终还是去世了。Michael Levin感慨道，虽然每个人都会接触到这些细菌，但几乎没人因此生病。
这个病例引出了困扰医学界数十年的难题，即为什么有些人在普通感染面前会病入膏肓，而其他人却能毫无损。答案最终在基因里被找到，Michael Levin发现，这个男孩携带一种基因突变，影响了干扰素γ的受体。干扰素是一种重要的免疫分子，负责调节炎症反应。不久后，法国的一个研究小组也发现，类似的突变会导致接种结核疫苗后出现重症。
这些发现开启了一个庞大的研究领域，科学家们已经收集了涉及500多个基因的突变库，这些被称为先天性免疫缺陷。在比利时KU Leuven大学研究该领域的Isabelle Meyts表示，揭示这些原因让医生能够治疗甚至预防那些曾经看起来像是“运气不好”的严重感染。这种从关注病原体到关注宿主基因的转变正在改变医学实践，例如医生现在可以进行基因筛查或补充缺失的免疫因子。
19世纪Louis Pasteur推广的病原学说带来了公共卫生的革命。然而，即使用了这些手段，依然有儿童或老人死于通常可预防或可治疗的感染。1950年代，科学家开始意识到宿主的重要性，发现基因可能是决定感染易感性的关键因素。最著名的案例是重症联合免疫缺陷症(SCID)，它让患者失去正常的免疫功能，如果不治疗，患儿通常活不过2岁。
虽然SCID在新生儿中的比例只有约50000分之1，但其他先天性免疫缺陷突变更常见，且涉及500多个基因。某些突变会削弱免疫力，而另一些则导致免疫反应过度，引发致命后果。大多数先天性免疫缺陷让人们对特定的微生物脆弱，例如分枝杆菌、流感病毒或疱疹病毒。美国国家卫生研究院的Steven Holland解释说，不同的感染有不同的机制，因此对应不同的基因。
有些基因突变甚至能提供保护。例如CCR5基因的突变能让人抵抗艾滋病病毒，FUT2基因的突变则能帮助抵御诺如病毒。
2020年新冠疫情期间，Jean-Laurent Casanova领导的团队发现，约10%的新冠重症患者体内存在攻击自身免疫系统的自身抗体。这些“流氓蛋白”会削弱身体的防御能力。后来，研究人员在流感、西尼罗河病毒甚至黄热病疫苗的不良反应者身上也发现了同样的自身抗体。
不过，基因突变并不总是意味着发病，这被称为不完全外显。很多携带缺陷基因的人一生都不会出现症状。Dusan Bogunovic在2025年的一项研究中发现，环境和表观遗传机制可能会影响这些缺陷基因的表达，这意味着突变的影响可能在人的一生中发生变化。在纽约工作的Michael Abers认为，遗传因素正被用来预测谁会产生重症反应。
