研究团队开发了MAGIC系统，将活细胞成像和单细胞基因组结合，实时追踪染色体异常的产生过程。这项技术揭示了染色体不稳定的来源、关键触发因素和细胞对异常的不同反应，为理解肿瘤如何进化提供了全新视角。
科学家一直知道，染色体不稳定是癌症进化的驱动力。染色体数量变多或变少、结构被剪切或重排，这些变化统称为染色体异常。这些异常能让细胞在演化中获得优势，但它们是怎么一步步形成的，人类细胞的自发异常发生速率有多高，一直缺乏直接证据。
为了回答这些问题，研究者开发了一个叫MAGIC的系统。它把活细胞成像、机器学习和单细胞基因组测序揉在一起，让系统能“自己”发现出现细胞核畸形的细胞，比如带有微核的细胞，再对这些细胞一对一跟踪并测序。MAGIC的重点不只是观察，而是把影像信息和基因组结构对应起来，从而直接看到染色体异常究竟是如何生成的。
在非癌变、接近二倍体的细胞系中，MAGIC追踪多个连续细胞周期，捕捉到一批真正从零开始的染色体异常。结果显示，一个高频的起点是双着丝粒染色体。它带着两个着丝粒，在分裂时容易被两边同时抓住，撕扯产生断裂和混乱，推动后续连续几代的结构变化。基线数据还显示，在自然条件下，染色体丢失比染色体增加更常见，而且在TP53缺失的细胞里，异常形成速率大约翻倍。
研究团队随后利用CRISPR造成染色体臂上的DNA双链断裂，发现不同的断裂位置会引导完全不同的异常结果。比如靠近着丝粒的断裂更容易形成等臂染色体，这种结构相对稳定，也容易以两个两个的倍数被放大。而更远的位置会导致更复杂的重排模式。实验中得到的这些“新生”异常谱系，与癌症样本中经过选择压力后的谱系有明显差异，说明自然产生的异常和长期演化后留下的结果并不一样。
更细致的对比也显示：在2,600个癌症基因组的分析中，染色体丢失占到81.5%，远高于增加。由于在实验中、在CRISPR操纵后、甚至在不涉及选择压力的条件下都能观察到丢失偏多，科学家认为这种偏向很可能源自微核特有的复制和修复缺陷，或者微核在分裂中被淘汰，而不是源自蛋白毒性压力对三体的选择性排斥。
两个常用细胞系MCF10A和RPE-1呈现出不同的表现。MCF10A更容易形成复杂异常甚至染色体碎裂，而RPE-1通常稳定，除非失去TP53。在两者中，研究者都看到偶尔能“容忍”新生异常，说明p53监控并非牢不可破，也暗示MAGIC能进一步帮助理解哪些内在机制让细胞更容易产生或接受染色体异常。
当CRISPR和MAGIC结合时，一个清晰的图景出现了：DNA断裂的位置强烈影响异常走向。亚着丝粒处的一次断裂就能触发所谓的U型交换，形成等臂染色体，这是一个比双断裂机制更简单的模型。更长的着丝粒间距会带来双动粒连接，产生桥状染色质并引发更多不稳定；距离更短时，单动粒连接反而能让结构稳定分离。癌症基因组分析也支持这些结构常见且多样。
实验还发现无着丝粒片段可以以倒置方向被放大并不对称分离。这些结构可能通过复制或与姐妹染色单体的异常融合形成。它们能导致快速的DNA片段放大，也解释一些体外筛选中看到的“成对”继承模式。而在自然形成的微核细胞里，这类结构的出现频率虽然不高，但在人工诱导断裂后会增加十倍以上。相比之下，等臂染色体自然形成很少，说明绝大部分自然发生的异常可能源自靠近端粒的损伤，而不是内部断裂。
这些倒置重复结构也提示，有些折返式倒位可能不是传统BFB循环产生的，而是由独立的异常过程造成。在连续几轮放大后，这些不对称分离的结构甚至可能促进癌基因放大、形成染色体外DNA或带来更复杂的重排。
MAGIC能让系统自动分析数以万计的细胞，从中筛选出罕见的异常形态，并进一步测序。本研究最终分离了2898个单细胞，测序2192个单细胞基因组，提供了前所未有的数据量。不过技术仍有局限：测序深度决定了只能看到大于200千碱基的异常，而且需要BrdU掺入，这意味着不分裂的细胞会被漏掉。未来如果把MAGIC和更灵敏的单细胞测序技术结合，就能覆盖更小的变异，甚至观察非分裂细胞的异常发生。
展望未来，MAGIC可以扩展到更多细胞类型、更多核异常，甚至能结合更先进的深度学习分割模型来增强细胞形态分类。开放的计算流程也能让实验者按需求调整成像时间、分辨率和细胞数量。进一步的发展，比如让系统自动获取“姐妹细胞对”或让图像和基因组直接连上，也能帮助解析某些特定异常的形成路径。
最终，这项研究揭示了几个核心事实：双着丝粒结构是染色体不稳定的重要驱动，DNA断裂位置决定异常走向，而TP53状态影响异常形成速率。这些发现为解释肿瘤在染色体层面的进化奠定了基础。
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