研究揭示，衰老并非缓慢下滑，而是集中在40、60、80岁三大爆发期，分子剧变加速衰退，或为延缓老化开启新门。
想象一下，40岁左右，你的朋友突然发现自己酒量大不如前。过去轻松搞定的几杯酒，现在让她头晕脑胀，宿醉难熬。Maja Olecka的这位朋友并非特例；我自己那年纪时，也听朋友们抱怨类似事，不少人干脆戒酒。但在德国耶拿的莱布尼茨衰老研究所 - 弗里茨·利普曼研究所工作的Olecka，认为她找到了原因。
她说，这个年纪，许多人会经历衰老的急速爆发，改变代谢酒精的能力。不幸的是，这还不是全部。这种突如其来的衰老，伴随分子层面的剧变：肌肉加速流失，皮肤迅速衰退，免疫细胞大批死亡，心血管疾病风险飙升，甚至死亡几率大幅增加。研究还显示，这种衰老浪潮会在60岁和80岁左右再次来袭。
衰老，原来并非我们想象中从青春高峰缓缓滑向终点的平稳下坡。“许多当代衰老定义都视其为渐进线性过程，”Olecka说。“我们必须抛弃这个假设。”相反，它更像激流勇进：长段平静后，突然遭遇剧烈颠簸，一下子戳破你的救生筏，直到最终沉没。这个发现还处于早期阶段，但可能彻底改变我们对衰老的认知，甚至影响延缓它的努力。
衰老的首批线索，竟来自研究蓝精灵——不是那些蓝色卡通小人，而是蓝色的果蝇。2011年，时在法国国家卫生与医学研究院的Michael Rera，发现黑腹果蝇在生命末期进入独特阶段。他用蓝色染料喂食果蝇，本是为测量进食量，结果老年果蝇肠道渗漏，染料渗入体腔，让它们变蓝。
这种“蓝精灵”状态，是果蝇即将死亡的可靠信号：一天还好好的，第二天变蓝，不久就死去。它还伴随典型衰老迹象，如自发运动减少和能量储备耗尽。这让如今在巴黎雅克·莫诺研究所的Rera提出，黑腹果蝇的衰老是双相的：成年期大部分时间缓慢进行，然后突然切换到深度衰弱状态。或许因为果蝇能长期承受分子损伤积累，但一旦越过阈值，就崩溃了。
类似现象后来在秀丽隐杆线虫和斑马鱼中观察到，暗示肠道渗漏是衰老的普遍特征。幸运的是，人类不会在临终前变蓝。但过去几年，证据积累显示，我们像果蝇一样，经历类似衰老急速升级，可能原因相似。
比如，2022年，英国欣克斯顿的维康桑格研究所团队发现，造血干细胞制造新血细胞的能力在70岁左右急剧转变。在此之前，大多数人拥有2万到20万稳定的造血干细胞，源源不断产生红白细胞和血小板。但70岁后，这数量暴跌，新血细胞主要由数百甚至数十个干细胞产生。这大大增加贫血、免疫功能障碍、组织再生差和血癌风险，而这些本就已知在70岁后激增。
这种骤崩似乎源于一生积累的分子损伤终于压垮干细胞。Olecka的同事Steve Hoffmann认为，这是典型临界点：系统在长期压力积累后，突然从一平衡跳到另一，通常不可逆。
这个概念在物理、生态和气候科学中常见，但Olecka和Hoffmann想引入衰老研究——当然要谨慎。“这是一个棘手术语，因为没有严格科学定义，不同领域用法各异，”Olecka说。“但它很好地传达了越过阈值后骤变的通用概念。”
他们观点基于越来越多证据：身体多系统衰老过程，在突破关键生物极限后放大。研究者发现其他临界点，许多在相似年纪。2010年代晚期，加州斯坦福大学的Tony Wyss-Coray团队，对异时性联体感兴趣——一种将两动物循环系统手术连接的残酷程序。2011年，他们连接老年鼠和年轻鼠，发现这能让老年鼠年轻化，却加速年轻鼠衰老。结果暗示血液(具体是血浆)含衰老关键调节物。
为找出这些，他们追踪血浆蛋白随人类衰老的变化。2019年一项研究，他们从18到95岁的4263人取血，测量2925种蛋白水平。本以为会渐变，结果并非如此。
出人意料，参与者分成四组：34岁以下、34-60岁、61-78岁和78岁以上。各组内蛋白相似，但在34、60和78岁，突然转变：一些蛋白暴增，其他暴跌。更惊人，一些老年组富集蛋白已知与心血管病和阿尔茨海默症相关。还有一种与唐氏综合征相关的蛋白富集。尽管无人患唐氏，但该症导致加速衰老。结论：人类似乎在34、60和78岁经历三波衰老脉冲。
斯坦福大学的Michael Snyder团队更深入，检查108名25-75岁者的RNA、代谢物、脂质、炎症分子和血浆蛋白。他们发现，已知衰老标记物在40岁初到中期和60岁左右两个短暂窗口激增。两者都涉及心血管风险升高、脂质代谢紊乱、肌肉稳定性下降和皮肤完整性减弱，使其易损易感染。但各有独特：第一波伴随咖啡因和酒精代谢能力衰退，解释中年宿醉；第二波暗示肾功能和免疫急降。
“我们发现，大多数东西并非线性变化，”Snyder说。数千分子中，仅6.6%随年龄线性变；81%是非线性。峰值时机与Wyss-Coray团队的34和60岁大致吻合，他认为他们在捕捉相同信号。他的团队因最老年仅75岁，没看到78岁峰值。
个别器官和系统也分阶段衰老。2020年，德国研究者分析21-76岁女性皮肤样本分子图谱。不出所料，老年皮肤衰老标记更多。但从年轻到老的路途崎岖，在30、50和65岁有临界点，将皮肤衰老分成四阶段。脑血浆蛋白质组在57、70和78岁有临界点，与衰老生物标记增加重合。关键免疫细胞如B细胞、T细胞和自然杀伤细胞，在40和65岁左右经历两波衰退和衰老，可能导致免疫功能减弱——衰老标志。
这些临界点或许解释了衰老相关疾病和死亡的谜样模式。Snyder指出，我们已知某些衰老病发病率呈阶跃变化。比如，心血管病风险在40岁从16%跳到40%，到59岁持平，然后60岁跃至75%，80岁后到85%。帕金森和阿尔茨海默等神经退行性疾病，在40岁左右温和加速，65岁左右更猛。
死亡数据也显微妙非线性。长期假设成年期死亡率平稳指数上升，每8年翻倍。但俄罗斯圣彼得堡N.N.彼得罗夫国家肿瘤医学研究中心的Aleksei Golubev，细查法国、瑞典和日本数据，竟发现三个时期死亡率略微加速：17、38和60岁左右。第一波可能因事故等外部因素，Hoffmann说，但其他两波与分子临界点重合，或许部分源于那些时段加速衰老。
如果你汇总所有衰老临界点(忽略些异常如皮肤衰老)成熟后人生大致分成20年阶段。“需要更多数据，但从我所见，人类最重要转变在40、60和80岁左右，”Olecka说。
我们通常称这些为青年期、早期中年、晚期中年和老年。但研究显示，这些随意标签是真正生命阶段，各有独特生物特征。
那么，什么引发这些突变？Olecka和Hoffmann认为，可能是积累分子损伤最终压倒身体应对能力，像果蝇一样。自然修复系统能缓冲这些变化到一定点，然后被淹没或耗尽，导致系统塌入新状态。这目前是假设，但可能缓冲包括DNA修复、抗氧化剂和确保蛋白正确折叠的分子伴侣。还可能有 domino 效应，一临界点推倒另一个，他们说。
Snyder猜40岁转变部分因生活方式变。“我猜人们运动减少，更久坐，饮食变差，”他说，“这些在40岁初追上他们。”
这带来延缓临界点的前景，通过饮食、运动，或许未来“抗转变剂”类药物。虽非所有衰老过程非线性(如突变积累是线性)Hoffmann指出，“这些非线性转变特别有趣”。探索它们可开辟抗衰老新靶点。
“目前，人们寻觅普适抗衰药，但或许该找策略阻止或延后转变，”Olecka说。“这可能更成功、更针对。”此类药还遥远，但Rera团队已设计基因干预，推迟果蝇进入蓝精灵状态。
与此同时，Olecka和Hoffmann设想将基础研究转化为衰老分层系统，人被分配到四(或五六)阶段，据此治疗。“我们认为转变标记衰老阶段自然界限，有助于预防，”Olecka说。“有些干预年轻阶段有益，老年阶段有害。”具体仍待发现。
一旦跨过卢比孔河(进入新年龄阶段)“还能回头吗？“这是个非常重要的问题，”Olecka说。“我们还不知道。”
但答案或许很快揭晓。Snyder正分析12年跟踪的大群体数据。一目标是找出哪些干预延缓临界点。“通过追踪生活方式，我们能更好感受有些人是否推迟到50岁后，”他说。“如果是，他们做了什么？”
随着证据积累和新研究推进，Hoffmann说，衰老研究领域本身可能正接近临界点。
本文译自 New Scientist，由 BALI 编辑发布。
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