医学
抗淀粉样蛋白药物有望预防阿尔茨海默症
国际临床试验证明，在症状出现前清除大脑淀粉样蛋白可将遗传性阿尔茨海默症发病风险从100%降至约50%，开创预防性治疗新时代。
WashU Medicine的Charles F. 和 Joanne Knight杰出神经病学教授Randall J. Bateman医学博士是一项国际临床试验的研究主任，该试验发现如果在阿尔茨海默症症状出现前多年给予抗淀粉样蛋白药物，可以延缓认知能力下降的发生。这项研究的参与者携带导致早发性阿尔茨海默症的遗传变异，根据数据的初步分析，在接受药物治疗时间最长的人群中(平均八年)治疗将发展症状的风险从几乎100%降低到约50%。
据圣路易斯华盛顿大学医学院Knight家族占优遗传阿尔茨海默网络-试验单位(DIAN-TU)领导的一项研究结果显示，一种实验性药物似乎能降低注定会在30、40或50岁时发展阿尔茨海默症的人群患痴呆的风险。研究结果首次在临床试验中表明，在症状出现前多年早期治疗从大脑中清除淀粉样蛋白斑块可以延缓阿尔茨海默症痴呆的发生。
该研究于3月19日发表在《柳叶刀神经病学》上。
这项国际研究涉及73名携带罕见、遗传性突变的人群，这些突变导致大脑中淀粉样蛋白过度产生，几乎可以确保他们会在中年时期患上阿尔茨海默症。对于一个包含22名参与者的子组——他们在研究开始时没有认知问题，且接受药物治疗时间最长，平均为八年——根据数据的主要分析和多项敏感性分析的支持，治疗将出现症状的风险从几乎100%降低到约50%。
"这项研究中的每个人原本都注定会患上阿尔茨海默症，而其中一些人至今还没有出现症状，"WashU Medicine的Charles F. 和 Joanne Knight杰出神经病学教授、资深作者Randall J. Bateman医学博士说。"我们还不知道他们将保持无症状状态多久——可能是几年，也可能是几十年。为了给他们提供保持认知正常的最佳机会，我们继续使用另一种抗淀粉样蛋白抗体进行治疗，希望他们永远不会出现任何症状。我们确实知道的是，至少可以延缓阿尔茨海默症症状的发生，给人们提供更多健康生活的年限。"
这些发现为阿尔茨海默症的所谓淀粉样蛋白假说提供了新的证据，该假说认为通往痴呆的道路上的第一步是大脑中淀粉样蛋白斑块的堆积，而清除这些斑块或阻止它们形成可以阻止症状出现。在这项研究中，Bateman和同事们评估了一种实验性抗淀粉样蛋白药物的效果，看它是否能预防痴呆的发展。
研究人群由最初加入Knight家族DIAN-TU-001(世界上第一个阿尔茨海默症预防试验)的人群组成，随后他们继续参与试验的延长阶段，接受抗淀粉样蛋白药物。Knight家族DIAN-TU-001目前由Bateman领导，主要由阿尔茨海默协会、GHR基金会和国立卫生研究院(NIH)资助，于2012年启动，旨在评估抗淀粉样蛋白药物作为阿尔茨海默症预防治疗的效果。试验中的所有参与者认知能力下降程度从无到非常轻微，并且在其基于家族史预期的阿尔茨海默症发病年龄前15年至后10年的范围内。
当试验于2020年结束时，Bateman和同事们报告说，其中一种药物——罗氏及其美国子公司基因泰克生产的gantenerumab——降低了大脑中的淀粉样蛋白水平，并改善了一些阿尔茨海默症蛋白的指标。但是研究人员尚未看到认知获益的证据，因为无症状组——无论是接受药物还是安慰剂——都没有出现下降。这些在无症状组中的混合结果促使试验领导者启动了一项开放标签延长试验，以便研究人员能够继续研究gantenerumab的效果，并确定更高剂量或更长时间的治疗是否能预防或延缓认知下降。
所有携带高风险阿尔茨海默症基因突变的DIAN-TU参与者都有资格继续参与延长研究，无论他们在试验期间是接受了gantenerumab、另一种药物还是安慰剂。由于延长研究中的所有参与者都接受了实验性药物，因此没有内部对照组。相反，研究人员将延长研究参与者与已知的DIAN观察性研究中未接受药物治疗的人群，以及未继续参与延长研究的接受安慰剂治疗的DIAN-TU参与者进行了比较。
原计划进行三年的延长研究在2023年中期被缩短，这是在罗氏/基因泰克于2022年11月决定停止gantenerumab的开发后进行的，当时他们的关键第三阶段GRADUATE I和II试验中评估gantenerumab对早期有症状阿尔茨海默症患者的数据没有达到减缓临床下降的主要终点。在延长试验终止时，平均参与者已接受治疗2.6年。
对这组数据的分析显示，在预期症状出现前多年清除大脑淀粉样蛋白斑块确实延缓了症状发生和痴呆进展，尽管结果仅对那些开始时无症状且治疗时间最长的亚组人群具有统计学显著性。对于那些因在原始试验期间接受了另一种药物或安慰剂而仅在延长期间接受gantenerumab两到三年的参与者组，尚未观察到对认知功能的影响。治疗时间最长的组平均接受gantenerumab八年，这表明预防可能需要在发病前多年进行治疗。
在治疗时间最长的组中，效果非常强：治疗将出现症状的风险降低了一半。在接受gantenerumab治疗时间最长的组中看到的这种50%的效应大小是一种计算结果，它不仅考虑了有多少人出现了症状，还考虑了与每个参与者预期发病年龄相比，症状何时出现。这意味着随着时间的推移，效应大小可能会改变。一些参与者正处于或刚刚超过其预期发病年龄。他们在不出现症状的情况下继续生活的时间越长，效应大小就越大。相反，现在健康的一些人可能会在未来出现症状，从而减小效应大小。
Gantenerumab和其他抗淀粉样蛋白药物已与一种称为淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)的副作用联系起来。这些异常在脑部扫描中可以被检测到，表现为大脑中微小的出血点或局部脑水肿。在临床试验中，大多数ARIA病例参与者并未注意到(即没有症状)，会自行恢复，但少数情况比较严重，罕见情况下死亡与该副作用有关。在这项研究中，ARIA发生率比原始临床试验高三分之一(30%对19%)，研究人员将其归因于延长研究中使用的较高剂量。两名参与者出现了如此严重的ARIA，以至于不得不停药，停药后他们恢复了。没有发生危及生命的不良事件和死亡。总体而言，研究人员表示，在延长研究中gantenerumab的安全性与原始试验和gantenerumab的其他临床试验中的安全性相似。
为了回答清除淀粉样蛋白能延缓痴呆多长时间的问题，基于WashU Medicine的Knight家族DIAN-TU启动了Knight家族DIAN-TU淀粉样蛋白清除试验，初始资金来自阿尔茨海默协会和GHR基金会。由于gantenerumab已被停用，国际开放标签延长研究中的大多数参与者已开始接受lecanemab，这是一种被美国食品药品监督管理局于2023年批准的抗淀粉样蛋白药物，用于减缓已经有阿尔茨海默症症状的人的认知下降。延长试验这一阶段的数据尚未被分析。WashU Medicine的研究人员已提交了NIH资助申请，如果获批，将提供完成试验的资金。该申请目前仍在NIH审核中。
虽然试验仅限于携带导致早发性阿尔茨海默症的基因形式的人群，但Bateman和同事们预计，研究结果将为所有形式的阿尔茨海默症的预防和治疗工作提供信息。早发性和晚发性阿尔茨海默症都是从淀粉样蛋白在大脑中缓慢积累开始的，这个过程在记忆和思维问题出现前就已经持续了二十年。此外，这些早发性阿尔茨海默症突变家族的所有试验结果都在晚发性阿尔茨海默症试验中得到了复制。
"如果晚发性阿尔茨海默症预防试验有类似DIAN-TU试验的结果，不久就可能为普通人群提供阿尔茨海默症预防方法，"Bateman说。"我现在非常乐观，因为这可能是首个临床证据，表明对阿尔茨海默症高风险人群来说，预防措施将会出现。不久的将来，我们可能会为数百万人延缓阿尔茨海默症的发生。"
虽然gantenerumab不再被开发，但其他抗淀粉样蛋白药物正在被评估作为阿尔茨海默症的预防药物。
"这些令人兴奋的初步发现非常清晰地暗示了降低β淀粉样蛋白在预防阿尔茨海默症中的潜在作用，"阿尔茨海默协会首席科学官和医学事务负责人Maria C. Carrillo博士说。"阿尔茨海默协会非常期待这项真正前所未有和开创性研究的复制、扩展和扩大，我们已经进行了重大投资，确保这些重要的科学问题能够被研究。像这样的发现令人信服地说明了为什么继续、扩大和加速研究阿尔茨海默症和所有导致痴呆的疾病如此重要。"
Knight家族DIAN-TU正在主要预防试验中评估礼来公司生产的实验性淀粉样蛋白清除药物remternetug。与DIAN-TU次级预防试验一样，主要预防试验也涉及携带显性阿尔茨海默突变的家族成员，但主要预防试验参与者年龄更小。该试验正在招募年龄低至18岁、在大脑中几乎没有或没有检测到与阿尔茨海默相关的分子变化的人，这个阶段距离预期的痴呆症状出现前长达25年，以确定是否能通过阻止导致有症状阿尔茨海默病的早期分子变化来预防疾病的发生。
本文译自 WashU Medicine，由 BALI 编辑发布。
