健康
褪黑素：远超睡眠辅助的奇妙力量
褪黑素远非简单的安眠药。精确剂量和时机至关重要。本文深入解析其对昼夜节律的调节作用，揭示其在治疗睡眠障碍和潜在精神疾病中的广泛应用。
褪黑素，由松果体分泌的一种神经激素，其作用远不止我们想象的那么简单。把它仅仅当作安眠药，就像用AK-47当棍子一样，虽然能解决问题，却浪费了它真正的潜力。
在正常的昼夜节律中，清晨醒来时褪黑素水平最低，几乎检测不到。随后，白天保持低水平。大约醒来十五小时后，褪黑素突然飙升至10 pg/ml，这个过程被称为“昏暗光线褪黑素起始”。接下来的几个小时，褪黑素持续增加，可能高达60或70 pg/ml，让人越来越困倦，最终入睡。褪黑素在凌晨3点左右达到峰值，然后下降，直到清晨再次降至无法检测的水平。
这是否就是让你感到困倦的原因？答案是肯定的，也是否定的。困倦感是昼夜节律和所谓的“S过程”共同作用的结果。“S过程”听起来有些吓人，实际上它只是指你醒着的时间越长，就会越困。腺苷这种分子在其中起着部分调节作用。清醒时，身体产生腺苷，让你感到疲倦；睡眠时，身体清除腺苷，让你感觉精神焕发。
在健康人群中，这些过程协同工作。昼夜节律告诉你晚上感到困倦，白天保持清醒。S过程告诉你刚睡醒时(自然是早晨)感到清醒，长时间没睡时(自然是晚上)感到疲倦。这两个过程都认为你应该白天清醒，晚上疲倦，所以你确实如此。
当这些过程因某种原因(夜班、时差、药物、遗传、玩《文明》到凌晨5点)出现分歧时，系统就会崩溃。一个过程告诉你去睡觉，另一个告诉你醒来。你永远无法完全清醒地感到精力充沛，也无法完全疲倦地获得安稳睡眠。你发现自己在床上辗转反侧，或者在天还黑的时候醒来，无法再次入睡。
褪黑素同时作用于这两个系统。它对S过程具有微弱的“催眠”作用，让你服用后立即感到困倦。它还对昼夜节律具有更强的“时间生物学”作用，改变你的身体认为何时睡觉是个好主意的时间。有效利用褪黑素的关键在于理解这两种作用，并在适当的时候使用它们。
1. 褪黑素是有效的催眠药吗？
是的。
也就是说，在你想要入睡之前服用褪黑素，确实有助于你入睡。这方面的证据相当一致。对于原发性失眠，2005年Brzezinski和2013年Ferracioli-Oda的两项荟萃分析都发现它是安全有效的。对于时差，通常持怀疑态度的Cochrane协作组织的一项荟萃分析宣布褪黑素“非常有效”。对于各种原发性和继发性睡眠障碍，Buscemi等人在他们的摘要中说它不起作用，但快速浏览研究表明它绝对有效，他们错误地低估了自己的结果。《精神病学时报》也同意我的观点：“另一项被报告为阴性的研究的结果实际上显示了统计学上显著的阳性结果，褪黑素使睡眠潜伏期平均缩短了7.2分钟。”
专家共识通常遵循荟萃分析：褪黑素有效。梅奥诊所和约翰·霍普金斯大学的谨慎认可，不如科学医学博客上不完全负面的评论给我留下的印象深刻，我通常指望该博客对任何膳食补充剂进行抨击。
共识强调褪黑素是一种非常微弱的催眠药。Buscemi荟萃分析将其作为他们宣布阴性结果的原因，尽管有统计学上显著的效果——该补充剂只使人们入睡速度加快了大约十分钟。“十分钟”听起来相当可悲，但我们需要结合实际情况来考虑。即使是最强的安眠药，如安必恩，在研究中也只显示能让你入睡速度加快十分钟或二十分钟；这篇《纽约时报》的文章说，“总的来说，[像安必恩、卢内斯塔和索纳塔这样的较新安眠药]与假药相比，平均入睡时间缩短了12.8分钟，总睡眠时间增加了11.4分钟。”我不知道褪黑素和安必恩之间是否有任何统计学原理的比较，但差异几乎(双关语并非有意)不是天壤之别。
与其说“褪黑素是垃圾”，我倒认为所有安眠药都有可衡量的效果，但这些效果远低于它们的主观效果。相关文章推测了可能的原因之一：人们在入睡时意识较低，很多人对他们是否失眠的看法更多的是焦虑(有时甚至是梦境)而非现实。这有可能，但我也从抗抑郁药的研究中想到这一点，这些研究发现客观效果同样微弱，尽管患者(和医生)发誓它们有效，并说它们改变了他们的生活。如果我必须猜测，我会说这些研究包括了患病和不太患病的人的尴尬组合，并混淆了反应者和非反应者。这也许是特别辩护。我不知道。但如果你认为任何安眠药都有效，褪黑素的效果未必比它差多少。
睡眠潜伏期统计数据很难相互比较，因为它们非常依赖于研究人群。如果你的受试者需要一个小时才能入睡，也许褪黑素可以缩短三十四分钟。但如果你的受试者需要二十分钟才能入睡，那么任何安眠药都永远无法缩短三十四分钟，即使是神奇的安眠药也可能难以达到十五分钟。我无法直接比较说褪黑素能缩短十分钟的人、说褪黑素能缩短三十四分钟的人和说安必恩能缩短十二分钟的人，但我完全没有原则的猜测是，褪黑素的效果大约是安必恩的三分之一。它的副作用也少一百倍左右，因此它在睡眠医学中肯定有一席之地。
2. 褪黑素的正确剂量是多少？
0.3毫克。
“但我在当地药店买的都是10毫克的药片！当我问他们是否有更低的剂量时，他们在他们的储藏室里翻找，最终找到了3毫克的药片！而你说正确的剂量是三分之一毫克？！”
是的。大多数现有的褪黑素片剂都是正确剂量的十到三十倍左右。
许多早期研究都是针对老年人进行的，他们产生的内源性褪黑素比年轻人少，因此被认为对该药物特别敏感。多项证据确定0.3毫克是该人群的最佳剂量。服用0.3毫克左右剂量的老年人比服用3毫克或更高剂量的人睡得更好，副作用也更少(Zhdanova等人，2001年)。剂量反应关系的荟萃分析也同意这一观点，发现0.3毫克左右出现平台效应，此后的剂量没有更高的疗效，但副作用更严重(Brzezinski等人，2005年)。0.3毫克左右的剂量引起的血液褪黑素峰值在幅度和持续时间上与健康年轻人正常睡眠时出现的峰值最相似(Vural等人，2014年)。
其他研究是针对盲人进行的，他们对褪黑素特别敏感，因为他们缺乏光线提示来调整他们的昼夜节律。这是一个稍微不同的适应症，因为它更多地被用作时间生物学药物而非安眠药，但结果非常相似：较低的剂量比更高的剂量效果更好。例如，在Lewy等人2002年的研究中，每晚0.5毫克的剂量使盲人受试者在夜间正常睡眠；20毫克的剂量则没有。他们合理地得出结论，20毫克的剂量太高，以至于整天都留在他们的体内，违背了激素的目的是发出夜间信号的初衷。针对盲人的其他研究普遍证实，0.3至0.5毫克左右的剂量是最佳的。
针对视力正常的年轻人的研究令人失望地少之又少。其中一项研究，Attenburrow等人1996年发现1毫克有效，但0.3毫克无效，这表明这些人可能需要稍高的剂量，但这项研究有点例外。另一项Zhdanova针对25岁年轻人的研究发现两者效果相同。Pires等人针对22-24岁年轻人的研究发现0.3毫克的效果优于1.0毫克。我不太感兴趣于评判0.3毫克与1.0毫克的争论，而是指出这两个数字都远低于药店出售的褪黑素片剂中的3-10毫克剂量。
3. 什么是昼夜节律紊乱？我该如何使用褪黑素治疗它们？
昼夜节律紊乱是指你的昼夜节律与正常的夜间睡眠和早晨醒来的周期不匹配。
最常见的昼夜节律紊乱是“青春期”。青少年的褪黑素周期自然延迟，因此他们要到午夜或更晚才想睡觉，要到八点或更晚才想醒来。这与学校的开学时间明显不符，导致青少年要么睡眠不足，要么在他们的身体不想睡觉且无法正常利用睡眠的时间睡觉。这就是为什么每一位声誉良好的睡眠科学家和相关科学机构都在不断告诉公立学校系统推迟开学时间的原因。
当这种晚睡时间表持续到成年或变得过于痛苦时，我们称之为睡眠相位延迟综合征(DSPD)。患有DSPD的人要到很晚才会感到疲倦，如果有机会，他们自然会睡得很晚。这种轻微的版本是“夜猫子”或“不爱早起的人”。严重的版本看起来就像失眠：你晚上11点上床睡觉，辗转反侧到凌晨2点，当你的闹钟在7点响起时醒来，并抱怨你“睡不着”。但是，如果你能在凌晨2点持续入睡，无论你何时醒来，并且如果你在凌晨2点上床睡觉，你的头一碰到枕头就能立即入睡，那么这不是失眠，而是DSPD。
这种模式的相反情况是睡眠相位前移综合征(ASPD)。这在老年人中最为常见，我记得我的祖父就有这种情况。他会在下午6点左右感到疲倦，7点上床睡觉，凌晨1点或2点醒来，并开始他感觉清新而警觉的一天。但是，这种轻微的版本是即使闹钟在8点响起，他们本可以多睡两个小时，但他们每天早上5点醒来的人。如果他们晚上8点或9点上床睡觉，这些人可能会过得很好，但工作和社交生活的需求让他们觉得他们“应该”像其他人一样熬夜。因此，他们晚上11点上床睡觉，5点醒来，并抱怨“终末性失眠”。
最后，还有非24小时睡眠觉醒节律障碍，在这种情况下，你的生物钟最终深深地、不可动摇地确信地球上的一天是25小时(或其他时间)，并决定这是它想要坚持的立场。因此，如果你在一个晚上自然睡11点到7点，那么你将在下一个晚上自然睡12点到8点，后一天晚上睡1点到9点，依此类推，直到你完成一个完整的24小时周期，或者(更有可能)你变得非常疲倦和困惑，以至于你熬夜超过24小时并打破周期。这在盲人中最为常见，他们没有视觉提示来提醒自己24小时的一天，但它也发生在少数视力正常的人身上；Eliezer Yudkowsky写过他与这种情况作斗争的经历。
褪黑素可以有效地治疗这些疾病，但你必须正确使用它。
一般的启发式方法是，褪黑素会将你的睡眠时间拖向你服用褪黑素的时间。
因此，如果你想更早入睡(和醒来)，你需要在一天的早些时候服用褪黑素。多早？Van Geijlswijk等人总结了研究，认为它在“传统上确定的[昏暗光线褪黑素起始](昼夜节律时间9)之前5小时”最为有效。如果你不知道自己的褪黑素周期，最好的办法是在你醒来后9小时服用它(大概是在你入睡前7小时)。
如果你想更晚入睡(和醒来)怎么办？我们对褪黑素周期的理解强烈表明，在醒来后立即服用褪黑素会起作用，但据我所知，这从未经过正式研究。我能找到的最好的是研究人员说他们认为会发生这种情况，并且对为什么没有其他研究人员对此进行研究感到困惑。
那么非24小时睡眠觉醒节律障碍呢？我认为这里的治疗目标是通过在同一时间服用褪黑素来每天推进你的相位，这样你的睡眠时间表就更多地依赖于你自己的补充褪黑素，而不是你(混乱的)自然褪黑素。我看到关于如何做到这一点的相互矛盾的建议，有些人说要将褪黑素用作催眠药(即在你上床睡觉之前)，有些人说要按照典型的相位提前时间表使用它(即在你醒来后9小时和在你睡觉前7小时，大概是下午5点左右)。我认为这可能很复杂，一位了解你个人节律的合格睡眠医生可能会告诉你哪个时间表最适合你。Eliezer说后一种方案对他产生了非常显著的效果(在这里搜索“最后但并非最不重要”)。我有兴趣听取给他这一建议的MetaMed研究人员的意见，了解他们如何知道他需要相位提前时间表。
以这种方式使用褪黑素会引起嗜睡(例如在下午5点)吗？我认为可能会，但与那一小时的非睡眠诱导性相比，可能量非常小，以至于无法察觉。
褪黑素并不是推进或延迟睡眠相位的唯一方法。以下是研究发现和理论预测的便捷备忘单：
治疗睡眠相位延迟综合征(即你上床睡觉太晚，醒来太晚，你想让它更早)
在你醒来后9小时和睡觉前7小时服用褪黑素，例如下午5点
日落后阻挡蓝光(例如使用蓝光阻挡眼镜或f.lux)
在清晨让自己暴露在明亮的蓝光下(如果可能，阳光；如果不能，黎明模拟器或光疗箱)
进行清晨锻炼
清晨服用β受体阻滞剂(通常不建议，但如果你正在服用β受体阻滞剂，请在早晨服用)
治疗睡眠相位前移综合征(即你上床睡觉太早，醒来太早，你想让它更晚)
在你醒来后立即服用褪黑素
在清晨阻挡蓝光(例如使用蓝光阻挡眼镜或f.lux)
在晚上让自己暴露在明亮的蓝光下(如果可能，阳光；如果不能，光疗箱)
进行深夜锻炼
晚上服用β受体阻滞剂(通常不建议，但如果你正在服用β受体阻滞剂，请在晚上服用)
这些并不能“永久治愈”这种情况；你必须每天都这样做，否则你的昼夜节律会恢复到其自然模式。
这些适应症的正确剂量是多少？在这里，争议比催眠剂量大得多。Van Geijlswijk描述的九项研究中，有七项研究的剂量为5毫克，这表明这可能是此目的的标准剂量。但唯一直接比较不同剂量的研究(Mundey等人，2005年)发现0.3毫克和3.0毫克剂量之间没有差异。关于时差的Cochrane综述，我们将会看到这是相同的过程，同样发现0.5毫克和5.0毫克之间没有差异。
Van Geijlswijk提出了一个重要的观点，即如果你在睡前7小时服用0.3毫克，那么在睡前你的体内就不会残留任何褪黑素，因此不清楚这如何起作用。但是——好吧，这非常不清楚这如何起作用。特别是，我认为对于在一天早些时候服用褪黑素如何将你的昼夜节律推迟7小时，没有一个很好的、被充分理解的生理学解释。
因此，我认为证据表明0.3毫克在这里也是一个很好的剂量，但如果你想尝试服用更多剂量，我也不会责怪你。
4. 我该如何使用褪黑素治疗时差？
大多数研究说要在(你新时区的)睡前服用0.3毫克的剂量。
这对我来说没有多大意义。似乎你应该能够将时差建模为昼夜节律紊乱。也就是说，如果你移动到一个早5小时的时区，你与一个昼夜节律比世界其他地方晚5小时的青少年处于完全相同的位置。这表明你应该使用DSPD方案，即在你醒来后9小时/在你DLMO前5小时/在你睡觉前7小时服用褪黑素。
我的猜测是，对于大多数人来说，他们的新时区睡前时间比他们旧的睡前时间早几个小时，所以你获得了大部分效果，加上催眠效果。但我不太确定。也许更早服用会更好。但鉴于新的光照时间表已经在为你服务，我认为大多数人发现睡前服用它已经足够好了。
5. 我尝试使用褪黑素助眠，但它只会给我带来奇怪的梦，并让我很早醒来。
这也是我的经历。当我使用褪黑素时，我发现第二天早上我会突然精力充沛地醒来。虽然我通常不得不勉强地把自己从床上拉起来，但褪黑素让我醒来时精神焕发，面带微笑，准备好迎接新的一天……
……总是凌晨4点。这就是为什么尽管我对这种物质感兴趣，但我自己再也不服用褪黑素了。
我们如何找到使褪黑素对我们有效的方法？
这个兄弟科学网站有一个未经引用的理论。已知褪黑素会抑制皮质醇的产生。皮质醇与肾上腺素呈负相关。因此，如果你天生皮质醇水平很低，褪黑素会使你的肾上腺素飙升过高，产生我和其他人经历的“突然醒来”现象。我喜欢这些人思考的方式。他们理解个体差异，他们的模型在生物学上是合理的，而且有意义。但也可能是错误的；它有太多步骤，而且生物学中没有任何事情如此优雅或明智。
我认为一个更简洁的理论必须以某种方式涉及昼夜节律。即使是0.3毫克的褪黑素也会给你的身体提供在自然昼夜节律周期中可能拥有的绝对最大量的褪黑素。因此，假设我想在晚上11点上床睡觉，并服用0.3毫克褪黑素。现在我的身体在晚上11点有一个褪黑素峰值(通常与午夜时分，如凌晨3点相关)。如果它认为这意味着现在真的是凌晨3点，那么它可能会决定在5小时后醒来，它认为那是早上8点，但实际上是凌晨4点。
我认为我的昼夜节律比大多数人弱得多——至少，我白天经常小睡，而且无论何时都能同样容易入睡。如果这是真的，也许褪黑素对我来说就像一种超刺激。正常的醒来时感觉神清气爽的倾向被夸大成一种突然不可抗拒的清醒。
我不知道这是否比肾上腺素理论更接近真相，但它至少符合我们对昼夜节律的了解。我打算今年在SSC调查中提出一些关于褪黑素反应的问题，所以现在就开始尝试褪黑素，这样你就可以提供有用的数据。
那些奇怪的梦呢？
来自HuffPo的一篇文章：
斯坦福大学睡眠医学教授拉斐尔·佩拉约博士说，他不认为褪黑素本身会导致生动的梦。“谁会服用褪黑素？有睡眠障碍的人。一旦你服用任何有助于睡眠的东西，一旦你开始睡得更多或更好，你就会有所谓的‘REM反弹’，”他说。
这意味着你的身体会“赶上”被称为快速眼动(REM)的睡眠阶段，其特征是高水平的脑电波活动。
佩拉约补充说，在睡眠实验室的受控环境中服用褪黑素补充剂的正常受试者不会花更多时间做梦或处于REM睡眠状态。这表明褪黑素没有导致更多或更奇怪的梦的内在特性。
好吧，但我通常睡眠正常。我有时服用褪黑素是因为我喜欢尝试精神药物。而且我仍然会做一些非常奇怪的梦。一位Slate记者说他已经服用褪黑素九年了，仍然会做疯狂的梦。
我们知道REM睡眠在清晨睡眠结束时最为常见。我们知道睡眠结构的一些部分直接对褪黑素有反应。关于褪黑素究竟对REM睡眠有什么作用，有很多争论，但考虑到所有关于梦境改变的报告，我认为你可以提出一个案例，即它在促进或增强REM睡眠的睡眠结构中起着一定的作用。
6. 这与任何其他精神疾病有关吗？
可能有关，但这一切都还只是推测。
季节性情感障碍是最明显的嫌疑。我们知道季节性情绪变化与温度无关；它们似乎完全基于冬季白天较短(相对于夏季白天较长)。
有一些证据表明有两种不同的冬季抑郁症。其中一种是，晚起的日出将人们训练成晚起的昼夜节律，他们最终会出现相位延迟。另一种是，早起的日落将人们训练成早起的昼夜节律，他们最终会出现相位提前。季节性情感障碍可能也涉及两者的某种组合，其中昼夜节律不知道它在做什么。无论哪种情况，这都会使睡眠与昼夜节律不一致，从而降低睡眠的作用，从而导致情绪问题。
日出时间如何影响普通人，他们很少在日出时醒来，通常在黑暗的房间里睡觉？我认为即使你睡着了，你的大脑也会下意识地“注意到”黎明的时间。有一些奇怪的通路从眼睛通向控制昼夜节律的核，这些通路似乎独立于任何其他类型的视觉；即使只有一点点外面的光线能够泄漏到你的房间里，这些通路也可能在监视日出。我还基于黎明模拟器即使你睡着了也能起作用的说法。我不知道如果人们睡在一个完全封闭的地方(例如地下)，他们是否会患上季节性情感障碍，在那里他们不可能监测日出时间。
明亮的光线是治疗季节性情感障碍的标准方法，原因与它是治疗任何其他昼夜节律相位延迟的标准方法相同，但褪黑素不应该也起作用吗？是的，并且有一些初步研究(论文，文章)表明它确实如此。你必须小心一点，因为有些人是相位延迟，有些人是相位提前，如果你错误地使用褪黑素，情况会变得更糟。但是，对于标准的相位延迟型季节性情感障碍，正常的相位提前褪黑素方案似乎与明亮的光线作为附加治疗方法相得益彰。
这个模型也解释了否则令人困惑的某些季节性情感障碍患者在夏季抑郁的倾向。问题不是光量，而是昼夜节律紊乱——夏季也可以做到这一点。
我还非常怀疑抑郁症有很强的昼夜节律成分，基于一些证据。
首先，抑郁症最经典的症状之一是在清晨很早醒来，无法再次入睡。这对于抑郁症患者来说是令人困惑的，他们通常认为自己非常疲倦，需要睡得更多，但这种情况确实会发生。这符合昼夜节律问题的特征。
其次，阿戈美拉汀，一种褪黑素类似物，是一种有效(ish)的抗抑郁药。
第三，由于某种原因，熬夜超过24小时是一种非常有效的抑郁症治疗方法(尽管是暂时的；你睡着后会恢复正常)。这似乎有点像告诉你的昼夜节律“你不能解雇我，我辞职”，并且有一些复杂的睡眠剥夺/昼夜节律转移方案试图将其转化为更持久的治愈方法。我对此一无所知，但它看起来很有趣。
第四，我们检查了，抑郁症患者确实有奇怪的昼夜节律。
最后，双相情感障碍有很强的昼夜节律成分。没有很多生活方式的改变能够真正有效地预防双相情感障碍的情绪发作，但其中一个重要的方法是保持稳定的上床睡觉和醒来的时间。社交节律疗法，一种罕见的对双相情感障碍有效的心理疗法，围绕着训练双相情感障碍患者控制他们的昼夜节律。
关于昼夜节律如此重要的理论要么围绕着亲昼夜节律睡眠的观点——当睡眠与昼夜节律周期匹配时，睡眠更具恢复性和有效性——要么围绕着多个昼夜节律的观点，当所有昼夜节律同步时，身体功能更好。
本文译自 Slate Star Codex，由 BALI 编辑发布。
