健康
延缓大脑衰老的最新研究进展
最新研究揭示多种大脑衰老的测量方法和可调控因素，如运动、血糖调节等，有助延缓认知衰退。
通过对大规模队列进行高通量血浆蛋白检测并延长随访时间，三项我最近评审的“器官时钟”研究突出了个体和器官间大脑衰老速度的显著差异，其与死亡率的关联以及多种潜在的可调控因素。最近几周，一系列研究进一步加深了我们对人类大脑衰老的理解及其影响因素。本文将简要介绍大脑衰老的测量方式，并探讨如何延缓这一过程。一个最近的例子是血糖调节指标HbA1C的影响，稍后会详细介绍。
大脑衰老的测量
除了三项追踪大脑时钟的血浆蛋白组学研究外，主要的量化大脑衰老方式是通过影像学技术。
Christos Davatzikos和同事们花了约8年时间完成并发表了一项涵盖近5万名参与者的研究，使用大脑MRI成像。该研究通过从健康人群(1150人，年龄20-49岁)及近9000名老年人中训练一个深度学习AI模型(称为Surreal-GAN)。随后，该模型被应用于来自11项研究的多样化、多队列大规模人群中，揭示了五种大脑萎缩模式，其中三种模式(R2、R3和R5)与轻度认知障碍(MCI)显现后的痴呆风险增加有关。
R2，即内侧颞叶萎缩(MTL)，是与从认知正常(CN)到MCI恶化最相关的模式(风险比为4.5倍)。与其他模式不同，该模式不受性别影响(右侧图表)。研究还广泛评估了与基因、生活方式、蛋白质标志物、环境和病史数据的相关性。
不同模式相关的生活方式因素如下所示，其中R2和R3与阿尔茨海默病关联最强。值得注意的是，酒精摄入在五种模式中都有所体现。
在另一项涉及5300多名参与者的大脑影像研究中，使用fMRI或EEG及AI分析，发现大脑年龄差(影像年龄与实际年龄的差异)的主要预测因素包括空气污染、社会经济不平等/健康差距、合并症，以及“来自拉丁美洲国家的人群大脑老化加速”。
几年前，我和David Jones关注了Mayo Clinic的团队通过成对影像(MRI+PET)测量大脑衰老的研究工作。
从影像到细胞
使用来自437名老年人的大脑组织及1.65百万个细胞的单细胞RNA测序，研究发现了两种大脑衰老模式，分别与阿尔茨海默病(prAD)或替代性大脑衰老(ABA)相关。阿尔茨海默病模式表现为β-淀粉样蛋白和Tau蛋白负担增加，而ABA模式则保持较低且恒定的负担。特定类型的小胶质细胞(如Mic.13)与认知衰退加速、Tau蛋白负担增加以及APOE4基因型相关。
调控大脑衰老的速度
延缓大脑衰老的因素涉及基因、生活方式和环境领域。在之前的器官时钟总结中，许多生活方式因素(如吸烟和饮酒)、特定食物摄入以及激素替代疗法都有提及，此处不再赘述。接下来，我将介绍几项新研究。
运动
一项新报告发现了心肺健康与大脑衰老的关系。研究对125名参与者进行了MRI和最大摄氧量(VO2 max)测试，发现脑髓鞘化与更高的VO2 max呈正相关。结果显示其中一个模型中，髓鞘水分数(MWF)是髓鞘化的指标。该研究为运动对大脑健康的益处增加了新的证据，特别是对白质的维持。
血糖调节与生活方式
回到文章开头提到的新研究，基于来自UK Biobank的超过31,000名年龄40-70岁的参与者，进行了长期随访。大脑年龄MRI模型在4355名参与者的队列中进行了训练和验证。研究发现，血糖状态与主要心脏代谢风险因素(如LDL胆固醇、肥胖、高血压、HDL、甘油三酯)以及生活方式因素(如吸烟、饮酒和运动)之间存在关联。结果显示，甚至在糖尿病前期，与正常血糖相比，较低的HbA1c水平与大脑年龄差有显著关联。此外，在所有三个组(正常血糖、糖尿病前期和糖尿病)中，健康生活方式与大脑年龄差的关联在男性中更为明显。下表中显示了被归类为最佳生活方式的参与者比例很少。
另一个小型研究比较了间歇性禁食与健康饮食对老年人MRI的影响，发现两者都能延缓大脑衰老的速度。
慢性肌肉骨骼炎症
最近一项关于慢性肌肉骨骼疼痛(CMP)与大脑衰老的研究发现，患有膝关节炎的患者群体大脑年龄差显著，这一结果在另一个队列中得到了验证，但在评估的其他CMP类型(背部、颈部、髋部)中并未发现类似关联。受影响的大脑区域包括海马体、丘脑和岛叶；研究还发现，膝关节炎患者的MRI变化与随访期间记忆力下降和痴呆相关。
总结
最近的一系列大脑衰老研究改进了我们量化衰老速度的方法，无论是通过MRI或其他大脑影像技术，还是通过血浆蛋白。两个重要推动因素是长期随访的大规模队列资源(如UK Biobank)，以及AI模型的应用。这些进展正值一个关键时刻——已突破性地确立了准确预测阿尔茨海默病风险的血液生物标志物p-Tau217。目前看来，有多种方法可以减缓大脑衰老速度，包括控制心血管和代谢风险因素、优化生活方式，以及预防或控制全身性炎症。苏格兰刚刚宣布的一个新项目NEURii，结合了160万例大脑CT和MRI扫描与电子健康记录，这将进一步加深我们对大脑衰老及其潜在调节因素的理解。这是神经科学的激动人心时刻，我们正在逐步解构这个重要的健康问题，并希望找到保持大脑健康的有效途径，即使在全身衰老的过程中。
本文译自 Eric Topol，由 BALI 编辑发布。