咖啡因抑制慢性睡眠限制对灰质的影响

本研究发现，在慢性睡眠限制期间，咖啡因摄入会导致大脑灰质减少，而非咖啡因组则灰质增加。

摘要

研究表明，睡眠不足和日常咖啡因摄入都会引起灰质(GM)的变化。咖啡因常被用来对抗因睡眠不足引起的困倦和表现不佳。尚不清楚(1)日常咖啡因摄入能否预防或加重5天睡眠限制(即慢性睡眠限制，CSR)引起的灰质改变，以及(2)这种潜在影响是否取决于个体腺苷受体的可用性，这些受体在咖啡因对睡眠和觉醒功能的影响中起作用。36名健康成年人参与了这项双盲随机对照研究(年龄=28.9±5.2岁；F:M=15:21；日常咖啡因摄入量<450毫克；29名为ADORA2A基因变异rs5751876的C/C纯合子)。每位参与者经历了9天的实验室访问，包括1天的适应期、2天的基线期(BL)、5天的睡眠限制(每天睡5小时)和1天的恢复期(REC，在8小时睡眠机会后)。19名参与者在CSR期间每天摄入300毫克的咖啡因(CAFF组)，而17名匹配的参与者摄入脱咖啡因咖啡(DECAF组)。我们在第2个基线日、第5个CSR日和恢复日使用磁共振成像(MRI)和基于体素的形态测量法(VBM)检查灰质的变化。此外，我们使用正电子发射断层扫描(PET)和[18F]-CPFPX定量基线A1腺苷受体(A1R)的可用性及其与灰质可塑性的关系。对Jacobian调制的T1加权图像进行全脑多模态分析，控制了大脑血流量的变异，结果显示咖啡因与CSR在右颞枕区、右背内侧前额叶皮层(DmPFC)、左背外侧前额叶皮层(DLPFC)和右丘脑四个脑区存在显著的交互作用效应。事后分析显示，与基线相比，在CSR期间，DECAF组在所有灰质簇中的灰质增加，而CAFF组在丘脑、DmPFC和DLPFC中的灰质减少。此外，较低的基线皮质下A1R可用性预测了CAFF组在CSR后的灰质减少，除丘脑外的所有脑区均如此。总之，我们的数据表明，5天的CSR后灰质适应性增加，而同时摄入咖啡因则导致灰质减少。个体A1R可用性与这些效应缺乏一致关联，可能表明CSR和咖啡因主要通过不同机制影响丘脑灰质可塑性。未来研究需探讨腺苷A2A受体在CSR引起的灰质可塑性中的作用。

引言

咖啡因是世界上使用最广泛的精神活性物质。鉴于其在提高警觉性和缓解因睡眠不足引起的认知损伤方面的效果，它常被用来对抗困倦。从大脑层面来看，急性睡眠不足和日常咖啡因摄入都会导致人类灰质体积的减少。然而，目前尚不清楚咖啡因是减轻还是加重了睡眠不足引起的灰质变化。

在啮齿动物中，睡眠剥夺和睡眠限制损害大脑结构和功能。在人类中，虽然CSR对灰质的影响尚不清楚，但在不同睡眠中断后观察到大脑结构的变化不一致。一个晚上睡眠限制(即仅有3小时在床时间)导致年轻群体中的皮层变化，包括丘脑、楔前叶和中央后回灰质减少以及岛叶灰质增加。然而，在24至72小时的完全睡眠剥夺过程中，多个皮层和皮层下灰质区也会发生非线性变化。虽然已经显示出一个月的睡眠限制可以导致白质弥散性的减少，但需要进一步研究长期睡眠限制后的灰质可塑性。此外，慢性咖啡因摄入已被发现抑制成年啮齿动物的海马神经发生和细胞增殖，并且在人类中，日常咖啡因摄入与皮层和海马灰质体积减少有关。我们假设CSR后灰质会减少，而同时摄入咖啡因可能会加剧CSR引起的灰质减少。

咖啡因和睡眠不足的影响部分是由腺苷系统介导的。作为神经活动的副产品，细胞外腺苷的释放在觉醒过程中增加，腺苷与A1腺苷受体(A1R)的结合导致神经抑制。长时间的觉醒，包括部分或完全的睡眠剥夺，会导致细胞外腺苷水平增加和A1R结合上调。咖啡因是一种非选择性的腺苷受体拮抗剂，通过增强突触兴奋性提高警觉性，增强警觉性并对抗因睡眠不足引起的认知下降。大脑和行为对咖啡因和睡眠不足的反应程度可能与A1R的可用性有关。因此，我们预计个体基线A1R结合潜力也可能预测CSR和咖啡因引起的灰质可塑性的程度。此外，咖啡因对睡眠影响的敏感性以及A1R的分布已知与ADORA2A基因的rs5751876变异相关。因此，我们根据基因型、年龄、性别、体重指数、昼夜型和日常咖啡因摄入量匹配参与者组。

由于咖啡因的血管收缩效应可能通过改变灌注影响形态结构分析，我们还在形态测量分析中将大脑血流量(CBF)作为协变量进行量化。作为探索步骤，我们还研究了慢性睡眠限制后CBF是否发生变化。早期研究报告了在不同睡眠丧失持续时间后的变化不一致。一项研究报告称，在急性睡眠限制(4小时在床)后，注意网络的绝对CBF(absCBF)在高困倦者中减少，但在保持警觉者中增加。在另一项研究中，前额叶皮层的相对CBF(rCBF)在睡眠剥夺后减少，而枕叶皮层和岛叶的rCBF增加。扩散MRI研究表明，一个月的睡眠限制(每天5.5小时在床)可能导致眶额回、上枕回、岛叶和梭状回的弥散性减少，但补充运动区和扣带回的弥散性增加。慢性睡眠限制如何影响CBF仍有待探索。

讨论

本研究考察了CSR期间有无咖啡因干扰对皮层可塑性的影响。独立于咖啡因引起的CBF变异，我们发现CSR后咖啡因组和脱咖啡因组的灰质反应相反。具体而言，在没有咖啡因的情况下，CSR 5天后左侧DLPFC、右侧DmPFC、颞枕区和丘脑的灰质增加；相反，CSR期间摄入咖啡因导致前额叶和丘脑皮层的灰质减少。所有皮层变化(除脱咖啡因组的DLPFC增加和咖啡因组的丘脑减少外)在8小时睡眠机会后恢复至基线水平(其中包括咖啡因组大约35小时的戒断期)。最重要的是，基线皮质下A1R可用性较低的个体在CSR后所有响应区域(除丘脑外)表现出更大的咖啡因相关灰质减少。综合来看，我们的数据揭示了CSR后的区域依赖性灰质可塑性，在有无咖啡因的情况下呈现不同。此外，个体A1R可用性特征可能在抵御CSR后咖啡因对灰质变化的影响方面起到弹性作用。

腺苷系统在依赖使用的皮层和突触可塑性中的作用

大脑结构变化因睡眠剥夺和日常咖啡因摄入而异，但这些变化的具体机制尚不清楚。腺苷是调节突触可塑性的关键分子，它通过A1R和A2A受体的作用调节突触传递和神经兴奋性。腺苷水平随觉醒时间的增加而升高，与A1R结合并导致神经抑制和突触活动减少。咖啡因是一种非选择性的腺苷受体拮抗剂，它通过阻断A1R和A2A受体的作用提高警觉性和增强突触兴奋性。因此，咖啡因可能通过影响腺苷系统的作用机制改变灰质的可塑性。

大脑灰质变化与行为表现的关系

大脑灰质的变化与认知功能和行为表现密切相关。在本研究中，CSR期间的灰质变化可能与参与者的认知功能和行为表现有关。灰质增加可能反映了大脑对睡眠限制的适应性反应，而灰质减少可能反映了大脑在长期睡眠限制和咖啡因摄入后的损伤或疲劳状态。未来的研究可以进一步探讨灰质变化与具体认知任务表现之间的关系，以揭示大脑结构变化对行为表现的具体影响。

结论

本研究揭示了慢性睡眠限制和咖啡因摄入对大脑灰质的不同影响。我们的数据表明，CSR后大脑灰质的适应性增加，而咖啡因摄入则导致灰质减少。个体A1R可用性与这些效应缺乏一致关联，可能表明CSR和咖啡因主要通过不同机制影响丘脑灰质可塑性。未来研究需要进一步探讨腺苷A2A受体在CSR引起的灰质可塑性中的作用，以及这些变化对认知功能和行为表现的具体影响。

本文译自 Scientific Reports，由 BALI 编辑发布。