医学
放射性药物精准打击癌症
肿瘤寻找型放射性药物正在肿瘤学领域开辟新天地，有望提供副作用更小的靶向治疗。
1896年1月下旬的一个星期三上午，在芝加哥一家小型灯泡工厂，一位名叫罗斯·李的中年妇女发现自己身处一场开创性医学实验的核心。在对她左侧乳房的肿瘤上方放置X射线管后，李接受了大量高能粒子的治疗，这些粒子穿透了恶性肿瘤。
她的治疗医生后来写道：“就这样，没有喇叭声或鼓声，X射线疗法就此诞生。”
自早期开始，放射治疗已经取得了长足的进步。镭和其他放射性金属的发现打开了向身体深处癌症靶向输送更高剂量辐射的大门。后来引入质子治疗，使得能够精确地将放射束引导到肿瘤上，从而减少对周围健康组织的损害——这种准确性通过医学物理学、计算机技术和先进成像技术的改进进一步提高。
然而，直到新千年，靶向放射性药物的出现，该领域才实现了分子精度的提升。这些药物类似于热寻导弹，被编程为追捕癌症，它们通过血流将放射性弹头直接送达肿瘤部位。
使用放射线杀死癌细胞有着悠久的历史。在这张1915年的照片中，一名妇女接受“X射线疗法”--用X射线治疗她脸上的上皮细胞癌。
如今，只有少数此类疗法可供患者使用——具体来说，对于前列腺癌和源自胰腺和胃肠道激素产生细胞的肿瘤。但随着生物制药行业的主要参与者开始加大对该技术的投资，这个数字有望增长。
阿斯利康成为加入该领域的最新重量级选手，该公司于6月4日以高达24亿美元的价格完成了对新一代放射性药物制造商Fusion Pharmaceuticals的收购。此举紧随百时美施贵宝(BMS)和礼来制药近几个月进行的类似数十亿美元交易之后，而诺华制药此前已经收购了创新型放射性药物公司，并于5月宣布计划支付10亿美元预付款收购一家放射性药物初创公司，继续其自2018年开始的收购浪潮。
“令人难以置信的是，突然之间，它就成了潮流，”巴尔的摩约翰·霍普金斯大学医学院的放射物理学家、为放射性药物研发提供软件和成像服务的巴尔的摩公司Rapid的创始人乔治·斯古罗斯说。他指出，人们如此感兴趣，凸显了更多人认识到放射性药物提供了“一种治疗癌症的根本不同方式”。
然而，以不同的方式治疗癌症意味着需要应对一系列独特的挑战，特别是在这些新疗法制造和精心安排的配送中，以免放射性衰变。要想将该疗法扩展到治疗更广泛的癌症，还必须利用新的肿瘤杀伤性粒子并找到其他合适的靶点。
“这方面有很大的潜力，”为旧金山韦德布什证券公司覆盖放射性药物领域的分析师大卫·尼伦加滕说。但补充道，“还有很大的提升空间。”
原子级进步
几十年来，一种放射性碘是市场上唯一可用的放射性药物。这种碘一旦摄入，就会被甲状腺吸收，有助于破坏颈部这个蝴蝶状腺中的癌细胞——一种在1940年代建立的治疗技术，至今仍在普遍使用。
但这种策略的靶向性并不广泛适用于其他类型的肿瘤。
甲状腺天生倾向于从血液中吸收碘，因为这种矿物质(在许多食物中以非放射性形式存在)是腺体制造某些激素所必需的。
其他癌症对放射性元素没有这种优势。因此，研究人员不得不设计能够识别和附着在肿瘤细胞制造的特定蛋白质上的药物，而不能利用自然生理途径。然后进一步设计这些药物充当靶向载体，将放射性同位素(释放核能的不稳定原子)直接输送到恶性部位。
这张图描述了放射性药物的基础知识。
首批进入市场的此类药物纯粹用于获取体内组织图像。这些产品使用相对温和、寿命较短的同位素，能够在PET扫描中精确照亮癌性组织，帮助医生更准确地诊断和绘制恶性细胞的位置。这项创新为配备更强效——并且致命——放射性有效载荷的放射性药物铺平了道路，现在的目标不仅是为肿瘤细胞成像，而是杀死它们。
然而，这种策略花了很长时间才在常规癌症治疗中确立。
1997年获得美国监管机构批准的一种名为Quadramet的药物，是第一种将放射性同位素与细胞靶向分子相结合的上市疗法，它可以提供由癌症引起的骨痛的姑息性缓解，但无助于缩小肿瘤。几乎没有临床医生愿意开具这种药的处方。
2000年代初，两种新的淋巴瘤药物出现，这两种药物都标记有放射性粒子，并针对恶性血细胞上的标志物CD20。虽然这些药物在临床试验中效果非常好，帮助压倒性多数研究参与者的肿瘤缩小，但它们在临床实践中却很难获得广泛接受。它们都无法与同样靶向CD20的重磅非放射性药物利妥昔单抗竞争，最终导致它们停产。如今，这两者都无法为患者提供。
放射性药物提供了“一种治疗癌症的根本不同方式”。
——乔治·斯古罗斯
在经历了这些商业挫折之后，对放射性药物的兴趣减弱，对其发展的投资也陷入停滞。“那时候，制药公司即使用一根10英尺长的杆子都不想碰放射性药物——即使那根杆子是用铅做的，”总部位于马萨诸塞州剑桥的专注于放射性药物的初创公司Convergent Therapeutics的创始人兼首席科学官尼尔·H·班德尔说。“对他们来说，放射性药物的概念是禁忌。”
但大学的研究还在继续，包括纽约市的威尔·康奈尔医学院，班德尔从2000年开始在那里开始了用放射性标记的抗体药物治疗前列腺癌的试验。
这些药物被设计成与前列腺癌细胞表面发现的一种受体蛋白结合，称为前列腺特异性膜抗原(PSMA)。一旦结合，它们就会被这些细胞内化，并将放射性运载物直接输送到肿瘤细胞的遗传核心。(班德尔合著了一篇讨论这一疗法和其他基于PSMA的疗法的文章，发表在2024年的《医学年鉴》上。)
核能选择
大约在同一时间，在欧洲，临床医生在开发针对另一个靶点的放射性标记药物方面取得了进展：生长抑素受体。这些蛋白质存在于神经内分泌系统的罕见癌症中，介导肿瘤生长的激素信号。研究人员发现，负载放射性同位素的模拟激素分子会与这些受体结合，并有效缩小肿瘤。
临床医生在同情性用药方案下尝试不同的放射性有效载荷，允许重病患者接受实验性治疗，使用钇和铟等元素的不稳定形式，然后最终基本稳定在一种镥同位素上。这种稀土金属更受欢迎，因为它对肾脏更温和，半衰期更长，有利于制造和物流。在德国巴德贝卡的一家诊所，十年内治疗了超过一千名患者，与传统治疗相比，它们的存活率延长。
与此同时，几家新兴制药公司开始建立监管基础，以获得更广泛的接受。一家名为Advanced Accelerator Applications (AAA)的法国公司将一种镥标记药物送交随机试验，并在2017年报告称，与现有的护理标准相比，该疗法显着减缓了肠道肿瘤的进展。该药物以Lutathera的名义上市销售，迅速获得了欧洲和美国监管机构的批准。
那时诺华制药注意到了这件事。尽管这家瑞士制药巨头过去曾涉足放射性药物领域，但现在它全面进军。在Lutathera在欧洲获得批准的几周内，诺华制药迅速达成交易，斥资近40亿美元收购AAA。一年后，它以超过20亿美元的价格收购了一家名为Endocyte的小型印第安纳公司。
“这就像有人按了一下开关，”班德尔说。该行业对放射性药物的兴趣突然飙升。
收购Endocyte带来了一个以PSMA为靶点的药物，它将被证明是一个真正的改变者——既对患有某些难以治疗的晚期前列腺癌的患者也有利，也对诺华制药的利润有利。
在随机临床试验中，该药物在添加到标准治疗中后，将疾病恶化前的平均时间延长了一倍以上——从不到四个月延长到超过八个月，并延长了几个月的接受者寿命。
值得注意的是，Lutathera也显示出令人印象深刻的临床疗效。但神经内分泌肿瘤很罕见，这种稀缺性意味着Lutathera可能永远无法达到每年10亿美元销售额的“重磅炸弹”门槛。相比之下，2022年以Pluvicto品牌名称获批的PSMA靶向前列腺治疗药物治疗的是一种非常普遍的疾病，大约七分之一的男人在其一生中都会被诊断出这种疾病。因此，它在上市不到两年时间，就以2000万美元的差距接近重磅炸弹地位。
贝塔版本
Pluvicto和Lutathera都是建立在称为肽的短蛋白质序列上的。这些肽特异性地与癌细胞上的靶受体结合——对于前列腺癌是PSMA，对于Lutathera是生长抑素受体，并通过不稳定镥的衰变释放辐射。
这些药物通过静脉输注进入血液，在全身循环，直到它们牢固地附着在遇到的肿瘤细胞的表面。镥同位素锚定在这些靶位点上后，会释放两种类型的辐射，帮助治疗癌症。主要释放的是β粒子，即能够穿透肿瘤和周围细胞的高能电子，撕裂DNA并造成最终触发细胞死亡的损伤。
少量产生的还有γ射线，它不会造成太大的组织损伤，但可以让医疗保健提供者实时追踪药物在体内的分布情况。这使他们能够监测治疗的进展并相应地调整策略。“你实际上可以想象剂量如何，并有更多了解，”加州大学旧金山分校的核医学专家托马斯·霍普说，除了本文未提及的其他放射性药物制造商之外，他还为RayzeBio(在今年早些时候被BMS收购之前)提供咨询服务。
现在许多其他正在进行临床试验的疗法也使用放射性镥和其他β发射同位素。但目前的研究工作和大量的行业投资正在逐步转向依赖α发射同位素的药物。
与β粒子相比，α粒子更大更有能量。这一特征使他们能够通过破坏双螺旋的两个链来破坏DNA，从而导致高度局部的细胞湮灭。“这基本上就像在细胞内爆炸一样，”Fusion Pharmaceuticals创始人兼首席执行官约翰·瓦利安特说，这家加拿大公司的α发射放射性药物是阿斯利康最近收购该公司的吸引力所在。
α粒子的另一个主要优点是它们的移动距离有限。它们往往只能穿透大约50到100微米——大约是一根人头发的宽度。这与β粒子形成鲜明对比，β粒子可以在能量耗尽之前穿透毫米的组织。因此，使用α粒子的疗法可以实现高度局部化的效果：它们破坏肿瘤组织，同时避免损伤附近的健康细胞。
在放射性药物中使用α粒子的兴趣正在增长，因为α粒子可以更精确地靶向癌组织，并具有更强的局部细胞杀伤特性。
Alpha版本
一些最早进入市场的α发射放射性药物可能是通过PSMA针对前列腺癌。开发人员乐观地认为，这些药物最终会取代Pluvicto，并且他们正在增加额外的功能以提高疗效。
例如，在Convergent，班德尔和他的团队正在开发一种更大的药物，该药物基于连接到释放α同位素的抗体。由于其体积和复杂性，该药物在体内停留的时间比基于肽的类似物长得多，而类似物往往会被肾脏迅速清除。这意味着有更多时间让药物找到其目标，从而杀死肿瘤细胞。此外，针对PSMA的α发射抗体与肽类似物相比对唾液腺的损害似乎更小，因此提供了潜在的额外安全益处。
但根据澳大利亚北墨尔本的Telix Pharmaceuticals的首席执行官克里斯·伯伦布鲁赫的说法，α发射器的精确细胞破坏并不总是有利。他说，放射性货物的选择应该受到疾病状态和患者通过联合药物方案(癌症治疗中越来越成为标准的类型)获得其他疗法的影响。
随着临床医生开始探索放射性药物治疗与其他刺激抗肿瘤免疫反应的药物配对的潜力，伯伦布鲁赫提出，对周围组织造成一些损伤实际上可能是可取的。那是因为这种损伤有助于吸引抗肿瘤T细胞。“没有什么比健康组织被辐射更能激怒你的免疫系统了，”他说。
“每个人都在研究新的目标，但哪些新目标将会成为赢家？我们不知道。”
——肯·赫尔曼
Telix目前正在探索这一假设，进行临床试验，将靶向肾癌细胞产生的酶的镥标记抗体与免疫治疗药物相结合，该药物旨在激活身体的T细胞。通过瞄准新的目标，Telix的放射性药物也存在造成附带损害的风险，因为健康的胃、胰腺和胆囊细胞(不仅仅是肾癌细胞)也制造靶酶。伯伦布鲁赫指出，初步试验数据表明，该治疗通常是可耐受的。不过，仍需要持续的研究来全面评估其安全性。
对于这一点来说，特异性(仅靶向癌细胞而不影响健康组织)的挑战并非孤立的。德国埃森大学医院的核医学专家肯·赫尔曼指出，除了PSMA和生长抑素受体之外，肿瘤细胞独有或主要表达的蛋白质库非常小。赫尔曼说，这种有限的选择使得开发能够有效靶向肿瘤的疗法变得复杂，同时不会无意中对周围健康组织造成不应有的伤害，赫尔曼为该领域的多数主要制药公司以及几家较小的生物技术公司提供咨询服务。
他指出：“每个人都在研究新的目标，但哪些新目标将会成为赢家？我们不知道。”
诺华制药是识别下一代突破性目标的竞争中领先的企业之一。该公司正在针对几种有前途的癌症选择性蛋白质开发新一代放射性标记药物，其中一些药物已经在进行临床评估，而另一些药物则处于更早期的发现和验证阶段。与此同时，该公司正在扩大其制造能力，在世界各地开设新工厂，专门用于放射性药物的大规模生产。
这与制作其他类型的癌症药物不同。供应链问题很常见，正如百时美施贵宝本月早些时候发现的那样，由于同位素短缺，该公司被迫暂停一项放射性药物患者的晚期试验的患者招募，该药物最近是从RayzeBio采购的。此外，即使拥有必要的同位素，放射性物质的快速衰变也迫使公司在独特的物流框架内运作，需要临床医生和制造商之间进行细致的协调，以便在疗法仍然有效的情况下，在严格限定的时间范围内将药物送达医院。
公司通常有为期两周的规划窗口来生成放射性同位素，将其连接到靶向药物载体，并将疗法送去施用。它并不是完全的定制化按订单生产。但它也不是现成的产品。它介于两者之间，每剂通常是在“特定时间特定地点特定的患者”制作的，吉文·维克说，他负责诺华制药的放射治疗药物开发。
今年早些时候，诺华制药在印第安纳波利斯开设了一家耗资1亿美元的专门制造工厂，该公司计划每天生产数百甚至数千剂Pluvicto。这与芝加哥那家简陋的灯泡工厂相去甚远，就在几个小时的车程外，罗斯·李成为了第一位接受X射线治疗的癌症患者。在这些中西部的创新基地，历史正在向前发展，将过去的发现与未来的可能性联系起来。
本文译自 Knowable Magazine，由 BALI 编辑发布。