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易碎的记忆：DNA损伤修复是记忆形成关键
小鼠研究表明，神经元在形成长期记忆过程中会经历DNA损伤和修复，这一炎症反应有助于记忆巩固。这或许解释了神经退化性疾病成因，并为相关疗法带来新思路。
一项发表于《自然》杂志的研究表明，神经细胞会在形成长期记忆的过程中经历DNA损伤和修复。这项基于小鼠的研究发现，炎症反应参与了这一过程，有助于巩固记忆。
研究共同作者、纽约市爱因斯坦医学院的神经科学家 Jelena Radulovic 表示，这项研究成果“令人振奋”。它暗示了记忆形成是一个“冒险的过程”。通常情况下，DNA双链断裂与癌症等疾病相关。但在这项研究中，DNA损伤和修复的循环为记忆的形成和维持提供了一种解释。
Radulovic 还指出，这项研究提出了一个诱人的可能性：神经退化性疾病(例如阿尔茨海默病)患者的大脑中，这一循环可能存在缺陷，导致神经元DNA错误累积。
炎症反应
这并不是DNA损伤首次与记忆产生关联。2021 年，麻省理工学院的神经生物学家 Li-Huei Tsai 及其同事证明了双链 DNA 断裂在大脑中普遍存在，并将其与学习过程关联起来。
为了更好地理解 DNA 断裂在记忆形成中的作用，Radulovic及其团队训练小鼠将轻微电击与新环境关联起来。当小鼠再次被置于该环境中时，它们会“记住”之前的经历并表现出恐惧迹象，例如呆立不动。随后，研究人员检查了海马体(记忆中枢区域)神经元的基因活动。他们发现，训练后四天，一些负责炎症的基因在一组神经元中处于激活状态。三周后，这些基因的活性显著降低。
研究团队找到了炎症的诱因：一种名为 TLR9 的蛋白质，它可以触发针对细胞内游离 DNA 片段的免疫反应。Radulovic 解释说，这种炎症反应类似于免疫细胞防御入侵病原体遗传物质的方式。然而，研究人员发现，在这项研究中，神经元并不是在应对入侵者，而是对自身的 DNA 做出反应。
TLR9 在其中一些海马体神经元中表现出最强活性，而这些神经元中的 DNA 断裂难以修复。研究人员发现，负责 DNA 修复的机制聚集在一个称为中心粒的细胞器中，中心粒通常与细胞分裂和分化有关。不过 Radulovic 指出，成熟的神经元不会分裂，因此中心粒参与 DNA 修复的过程令人惊讶。她推测，记忆的形成是否与免疫细胞适应遇到的外来物质的机制相似。换句话说，在 DNA 损伤和修复的循环中，神经元可能对引发 DNA 断裂的记忆形成事件进行信息编码。
当研究人员删除小鼠编码 TLR9 蛋白的基因后，这些小鼠在回忆长期记忆方面遇到了困难：再次被置于之前遭受电击的环境中时，它们呆立不动的次数比基因完好的小鼠少得多。Radulovic 表示，这项研究结果表明“我们正在利用自身的 DNA 作为一种信号系统来‘长期保留信息’”。
新发现如何与其他关于记忆形成的发现相衔接尚不清楚。例如，研究人员之前发现海马体神经元中的一类称为“印迹” (engram) 的细胞是记忆形成的关键。这些细胞可以被视为单个记忆的物理印记，并在学习事件后表达某些基因。然而，Radulovic及其团队观察到记忆相关炎症的神经元组群与印迹神经元大多不同。
都柏林圣三一学院的印迹神经科学家 Tomás Ryan 表示，这项研究提供了迄今为止“最强有力的证据证明 DNA 修复对于记忆很重要”。但他质疑神经元是否会编码与印迹不同的信息。他认为，DNA 损伤和修复可能是印迹创建的结果。“形成印迹是一个高强度的事件，事后有很多清理工作要做，” 他说。
Tsai 希望未来的研究能够阐明双链 DNA 断裂的发生过程，以及它们是否也出现在大脑的其他区域。都柏林圣三一学院与 Ryan 合作的神经科学家 Clara Ortega de San Luis 表示，这项研究成果将人们的注意力引向了细胞内记忆形成和维持的机制，这是非常必要的。“我们对神经元之间的‘连接’和‘神经可塑性’已经有了很多了解，“但对神经元内部发生的事情了解还远远不够，”她说。
这项研究为理解记忆的生物学机制提供了新的线索，并可能为开发治疗记忆障碍的新方法铺平道路。
