南加州大学研究发现，使用实验药物恢复老年小鼠肝脏的清除功能，可使其血液中阿兹海默症相关蛋白减半，并显著降低坏胆固醇。
肝脏是人体血液滤过与排毒的重要器官，但随着年龄增长，这套清除系统的效率会逐渐降低。南加州大学的研究人员在一项实验中，成功通过一种名为cinaciguat的实验性药物恢复了老年小鼠肝脏的部分清除功能，使其血液中与阿兹海默症相关的β淀粉样蛋白40水平降低了一半，恢复到了年轻小鼠的水平。同时，该治疗还降低了血液中的低密度脂蛋白，即俗称的坏胆固醇。
为了弄清药物发挥作用的机制，研究团队深入探讨了物质如何穿过血管壁到达肝细胞。在血液中，许多β淀粉样蛋白是附着在脂肪颗粒上传输的。这些大颗粒需要穿过肝脏微血管内皮细胞上的微小孔径，才能进入主要的肝脏工作细胞，即肝细胞。随着血管内皮细胞老化，这些微孔会变小变少。研究人员推测，重新打开这些通路能够帮助肝细胞从血液中吸收更多β淀粉样蛋白。
实验中，研究人员给2岁大的老年小鼠连续14天每天喂食cinaciguat，并与未受治疗的老年小鼠以及4个月大的年轻小鼠进行对比。结果显示，药物成功恢复了微血管上的通道孔径，血液中的β淀粉样蛋白40显著下降。
然而，坏胆固醇颗粒体积较小，即使在微孔减少的情况下也能穿过血管壁，因此通道重新开放并不能完全解释坏胆固醇降低的现象。团队进一步研究了细胞间信号传递变化。他们发现，年轻小鼠的血管内皮细胞会释放一种名为HB-EGF的生长因子蛋白，用来提醒肝细胞维持吸收与清除功能。老年小鼠虽然能制造这种蛋白的前体，却无法正常释放游离信号，导致肝细胞功能退化。
研究人员Sam de Leve将这种现象比作经典动画里的隐喻，老化的肝细胞就像忘记了自己使命的狮子，而药物恢复释放的HB-EGF信号就像来自长辈的提醒，促使肝细胞重新记起自己的本职工作。实验证实，添加HB-EGF能直接提升肝细胞吸收坏胆固醇和β淀粉样蛋白的能力。
在老化的肝细胞中，抓取这些有害物质的表面受体蛋白总量虽然没有减少，但大部分都离开了细胞表面。药物治疗后，这些受体重新回到了细胞表面发挥作用。
虽然这项研究证明了改善肝脏清除能力可以降低血液中的有害物质，但目前尚不确定提高肝脏清除率是否能直接保护大脑或阻止阿兹海默症的发生。该研究是在健康老化模型中进行的，下一步需要在阿兹海默症动物模型中验证，并针对相关药物的有效性与安全性展开进一步探索。相关研究成果已发表于《生物化学杂志》。
原文：https://www.sciencealert.com/drug-restores-liver-function-in-aging-rats-and-halves-levels-of-an-alzheimers-linked-protein