研究发现，黑猩猩祖先感染的古老病毒能关闭一种影响神经元成熟的RNA，揭示病毒遗迹如何参与人类与黑猩猩的大脑演化。
人类和黑猩猩的基因高度相似，蛋白质编码序列超过96%相同，但人类大脑的体积约为黑猩猩的3倍，结构和认知能力也存在显著差异。如此接近的基因组，究竟如何造就截然不同的大脑？
10月23日发表于《科学进展》的一项研究提出了一个意想不到的答案：几百万年前的一场病毒感染，可能至今仍在影响人类与黑猩猩的大脑发育。
故事始于约500万至700万年前。当时，一种名为PTERV1的逆转录病毒入侵了非洲类人猿祖先。与普通病毒不同，逆转录病毒能够把自己的遗传物质嵌入宿主DNA。如果感染生殖细胞，这些病毒序列就可能代代相传，最终成为基因组的一部分。
有趣的是，黑猩猩、倭黑猩猩和大猩猩的基因组都留下了PTERV1的遗迹，人类却没有。研究人员在黑猩猩基因组中鉴定出158处PTERV1插入位点。这些远古病毒虽然早已失去正常复制能力，却可能仍在干扰宿主基因的工作。
研究团队利用人类和黑猩猩的干细胞培养出神经类器官，也就是模拟早期大脑发育的微型三维组织。他们发现，黑猩猩基因组中的PTERV1几乎全部受到高度DNA甲基化修饰。这是一种能够抑制基因活动的表观遗传机制，相当于在DNA上设置了许多关闭开关。
问题在于，这些开关的影响可能超出病毒序列本身，波及附近的人类或黑猩猩基因。
研究人员最终锁定了第19号染色体上的一个关键目标：LINC00662。
这是一种长链非编码RNA，本身不负责制造蛋白质，却能参与调控细胞活动。它在人类胎儿大脑中十分活跃，表达量在受孕后约10至12周达到高峰，此后逐渐下降。而在黑猩猩神经类器官中，LINC00662几乎完全沉默。
两者的关键区别是，黑猩猩的LINC00662内部插入了一段约7000个碱基的PTERV1病毒序列。这段病毒遗迹吸引DNA甲基化修饰，并向周围扩散，最终抑制了LINC00662的表达。
为了验证因果关系，研究人员利用CRISPR基因编辑技术，从黑猩猩干细胞中切除了这段病毒DNA。结果，原本沉默的LINC00662重新开始表达。
这提供了直接证据：远古病毒留下的遗传物质，确实能够关闭一个参与大脑发育的RNA。
那么，LINC00662究竟有什么作用？
进一步分析发现，它主要存在于神经前体细胞的细胞质中，与多种负责细胞骨架、神经突延伸和神经发育的蛋白质结合。研究人员随后在人类神经类器官中抑制LINC00662，观察大脑组织发育会发生什么变化。
最初15天，两组类器官没有明显区别，细胞类型组成和整体生长也基本正常。但到了第30天，受到抑制的类器官出现了神经突相关成熟障碍，反映神经元结构发育的TUJ1信号明显减弱。
令人意外的是，这些发育受阻的神经元反而提高了许多与轴突生长、树突形成相关基因的表达，包括NOTCH1、CDH4等。研究人员推测，这可能是细胞试图弥补神经突发育不足而启动的补偿机制。
这项研究揭示了一条从远古病毒感染到大脑发育差异的分子链条：病毒DNA进入基因组，引发局部甲基化，改变RNA表达，进而影响神经元成熟。
不过，实验主要依赖干细胞和神经类器官，尚不能证明PTERV1直接造成了人类与黑猩猩之间的大脑体积或认知差异。
它真正重要的发现是，演化并不只是改变制造蛋白质的基因。数百万年前留下的病毒遗迹，也可能通过重新布置基因调控网络，悄然改变一个物种大脑的发育轨迹。
原文：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeg5791