研究发现，人类血细胞可转化为神经干细胞，其表观遗传年龄大幅下降，但细胞年轻化与身份重塑需要持续数周，并非瞬间完成。
人类细胞的年龄，未必像人的实际年龄那样不可逆转。科学家早已发现，通过特定的重编程技术，可以让成熟细胞重新获得类似胚胎细胞的特征，甚至消除部分衰老痕迹。不过，细胞究竟如何恢复年轻状态，这个过程需要多久，仍然存在许多未解之谜。
德国波恩大学等机构的研究人员利用来自15名供体的血液细胞展开实验，供体年龄从新生儿一直延伸到101岁。他们从血液中提取红系祖细胞，利用仙台病毒暂时导入SOX2和cMYC两种转录因子，将其直接转化为诱导神经干细胞(iNSC)，无需先经过诱导多能干细胞阶段。
令人惊讶的是，这些血液细胞只需不到两周，就开始呈现神经干细胞的典型特征。原有血细胞标志物逐渐消失，神经干细胞标志物开始出现，说明细胞已经启动了身份转换。
但外表改变，并不意味着内部的重编程已经完成。
研究人员利用DNA甲基化时钟评估细胞的表观遗传年龄。结果发现，即使来自高龄供体，转化后的神经干细胞也表现出显著的年轻化。低传代细胞的平均甲基化年龄约为供体实际年龄的13%，经过更长时间培养后，还能进一步降至约5%。
然而，这种年轻化远比预想中缓慢。研究人员追踪了来自50岁至101岁供体的细胞，发现多数与年龄相关的表观遗传特征需要大约50天才能被重置。相比之下，传统诱导多能干细胞技术通常能在约20天内完成表观遗传年龄重置。
更出乎意料的是，细胞年轻化似乎不依赖持续分裂。
研究人员原本认为，神经干细胞不断增殖，可能是其恢复年轻状态的重要原因。为了验证这一猜测，他们使用甘油或胸苷抑制细胞增殖，结果发现，尽管细胞分裂明显减慢，DNA甲基化年龄依然持续下降，与正常增殖细胞相比没有显著差异。
随后，研究人员又通过激活NGN2基因，促使部分神经干细胞分化为不再持续增殖的神经元。这些细胞仍然表现出相近的年轻化趋势。也就是说，至少在这种实验条件下，细胞不必一直分裂，也能继续消除部分衰老相关的表观遗传标记。
研究还发现，细胞身份的转变同样需要漫长的巩固过程。虽然神经干细胞的外观和标志物很早就出现，但DNA甲基化和基因表达分析显示，细胞内部仍在持续调整。与神经发育、轴突生长、突触形成等有关的基因程序不断增强，而原先涉及细胞周期、DNA复制和蛋白质合成的部分程序逐渐减弱。
与此同时，来自年轻人与老年人的细胞，在基因表达上的差异也随着转换过程推进而不断缩小。建立稳定细胞系后，即使供体年龄达到87岁或101岁，所得神经干细胞也未表现出研究人员检测的多种典型衰老特征，包括部分核结构异常、自噬功能受损和线粒体异常。
不过，DNA甲基化年龄只是衡量生物学年龄的一种间接指标。它的下降不能直接证明细胞所有功能都恢复了年轻状态，更不意味着能够通过类似方法让人体返老还童。
这项研究真正重要的发现，是将细胞身份转换与表观遗传年轻化区分开来。两者虽然同时发生，却都有各自漫长的变化过程，而且细胞年轻化并不完全取决于细胞增殖。
这意味着，未来科学家或许能够分别研究哪些分子机制负责改变细胞身份，哪些机制负责消除衰老标记，从而更精确地理解细胞重编程与年轻化之间的关系。
这项成果仍属于体外细胞实验，但它提供了一个值得深入探索的方向：细胞的衰老特征并非全部固定不变，而细胞恢复年轻状态，也可能是一场持续数周的渐进式重塑。
原文：https://doi.org/10.1111/acel.70751