研究人员利用培育近一年的微型脑类器官，揭示了导致儿童难治性癫痫的全新机制，为开发精准靶向疗法开辟了新途径。
一个89天大的人类大脑类器官(右为特写)，正常细胞染成蓝色，突变细胞染成红色。
在培养皿的营养液中，几毫米大小的微型脑类器官正在静静生长。这些由人类干细胞培育而成的三维组织，虽然远未达到真实大脑的复杂程度，却能高度模拟真实大脑细胞的发展与行为。正是利用这些培育了近一年的脑类器官，研究人员在儿童难治性癫痫的致病机制与治疗探索上取得了突破性进展。
这种名为结节性硬化症的遗传性疾病，会导致大脑中形成马铃薯状的病变结节，引发严重的癫痫发作，且往往对常规抗癫痫药物产生耐药性。此外，患者的心脏、皮肤和肾脏等器官也会出现严重症状。长期以来，科学界已知该病源于基因缺陷：患者遗传了TSC1或TSC2基因的一个突变副本，随后在脑部随机发生第二个副本的突变。但这两个基因究竟如何通过调控体内的mTOR代谢通路导致脑部结节，此前一直是个谜。过去人们普遍假设，突变直接导致神经元过度兴奋，从而引发癫痫。
然而，最新研究颠覆了这一传统认知。研究团队通过观察培育长达9个月以上的脑类器官发现，基因突变的核心后果是导致大脑中的星形胶质细胞在形成之初就处于异常过度的活跃状态。星形胶质细胞是脑中主要的胶质细胞之一，负责支持和协助神经元传递信号。在结节性硬化症模型中，当祖细胞本该继续生成神经元时，却提前开始大量制造这种处于病态应激状态的星形胶质细胞。
这一发现意味着，星形胶质细胞的异常并非癫痫发作后的副产品，而是直接推动病变结节形成的始作俑者。由于这些细胞从诞生之起就带有炎性病态特征，研究人员开始重新审视疾病的病理过程：或许引发癫痫发作的源头并非只有神经元，星形胶质细胞甚至起到了主导作用。
目前临床上针对mTOR通路的抑制剂药物虽然有一定疗效，但副作用较大，会干扰人体正常的代谢与免疫功能。如果能够证实过度活跃的星形胶质细胞是驱动病变的主因，未来或许可以直接采用现有的免疫抑制药物来平息细胞炎症，使其恢复稳态，或者阻断其对周边细胞的破坏。
除了结节性硬化症，医学界已知还有14种以上的遗传性脑部疾病归属于mTOR通路病变。这些疾病都会导致mTOR通路过度激活，进而引发局灶性癫痫和认知障碍，每6000至10000名新生儿中就有一人受其困扰。研究人员在对比结节性硬化症患者的脑组织样本时发现，应激星形胶质细胞中高表达的基因，与阿尔茨海默病等神经退行性疾病存在诸多相似之处。这一重大发现不仅刷新了对儿童癫痫发作机制的理解，也为未来开发副作用更小、针对性更强的精准疗法奠定了重要基础。
原文：https://www.eurekalert.org/news-releases/1145002