哥伦比亚大学团队将益生菌改造为微型药厂，在小鼠实验中实现了化疗与免疫治疗精准联合，成功消除了43%的结直肠肿瘤。
传统化疗在杀死癌细胞的同时，很难区分健康组织与病变器官，往往会给人体带来严重的副作用。免疫治疗虽然能引导人体自身免疫系统攻击肿瘤，但如果控制不当，也会破坏健康组织并引发全身性毒性反应。由于癌症源自人体自身的细胞，如何在精准攻击肿瘤的同时不损伤健康组织，一直是医学界的一大难题。
哥伦比亚大学免疫学者 Nicholas Arpaia 领导的研究团队提出了一种全新思路。他们利用一种常用于维持肠道健康的益生菌，即尼斯勒1917型大肠杆菌(E. coli Nissle 1917)，将其改造成可以在肿瘤内部制造抗癌药物的微型工厂。细菌在静脉注射入血液后，会优先聚集并寄生在肿瘤内部。因为肿瘤内部通常处于缺氧状态，且富含死亡细胞释放的营养物质，加上局部免疫系统受到抑制，这些条件恰好为细菌提供了理想的生长环境。
在实验室测试中，研究人员向患有结直肠癌的小鼠注射了这种工程菌。短短5天内，主要器官中的细菌迅速消失，而肿瘤内部的细菌数量暴增至每克肿瘤组织超过10亿个。不仅如此，研究团队还为细菌设计了一套同步裂解电路，当细菌密度达到设定阈值时就会集体爆破，将其携带的抗癌药一次性释放到肿瘤组织中。
早期实验中，研究人员遇到了意外挫折。虽然传统化疗药物5-氟尿嘧啶(5-FU)能减缓肿瘤生长，但小鼠体重减轻了7%，显示出明显的全身毒性。而使用工程菌送药虽然避免了体重减轻，肿瘤却没有明显缩小。深入研究后发现，大肠杆菌自身携带的preTA基因会分解5-FU，将药物转化为低毒化合物，从而使治疗失效。研究人员随即敲除了preTA基因，治疗效果得到了显著提升。
随后，研究团队又克服了肿瘤自身的防御机制。他们对工程菌进行了重组，使其在生成化疗药物的同时，还能分泌能够激活T细胞和自然杀伤细胞的IL-15超激动剂，以及一种可以阻断PD-L1蛋白的纳米抗体。这种三管齐下的工程菌集合了局部化疗、免疫刺激和免疫检查点阻断的三重优势。
在结直肠癌小鼠实验中，单次注射该工程菌并配合前体药物，取得了突破性进展。在7个接受治疗的肿瘤中，有3个完全消失，消除率达到了43%。更令人惊喜的是，当研究人员在小鼠身体两侧同时植入肿瘤并仅治疗其中一侧时，未受治疗的另一侧肿瘤生长也明显放缓，这表明该疗法在全身范围内激发了抗癌免疫反应。
虽然这项成果距离临床应用还有很长的路要走，研究人员仍需在更复杂的模型中测试给药方式，但它为解决化疗与免疫治疗的毒副作用开辟了全新方向。
原文：https://www.sciencealert.com/engineered-probiotic-wipes-out-43-of-colorectal-tumors-in-mice