华盛顿大学团队证实氯胺酮能直接结合并激活mu、kappa、delta三类阿片受体，小鼠镇痛实验被纳洛酮阻断，或解释其镇痛与成瘾倾向。
氯胺酮的解离麻醉、快速抗抑郁等古怪特性，传统上归因于NMDA受体拮抗作用。但它与PCP同源，PCP曾作为麻醉剂使用，副作用严重，会引起谵妄、幻觉与精神病行为，科学家为求更安全的版本，在1960年代改造出氯胺酮。几十年前就有线索：研究显示PCP类物质能结合阿片受体，阻断阿片受体的纳洛酮会干扰氯胺酮的麻醉效果。可多年来，始终缺一记实锤。
华盛顿大学医学院Tao Che团队的实验补上了这块拼图。他们先在培养细胞中表达人类阿片受体，测试氯胺酮对mu、kappa、delta三类受体的作用，发现它能结合并激活全部三种，对mu与kappa更强，且是部分激动剂：能激活受体，但强度低于对照的完全激动剂。更关键的是结构证据，冷冻电镜显示氯胺酮和PCP都嵌进mu与kappa受体的主结合口袋，与常规阿片类药物共用同一个口袋。
结合不等于对活体动物有效。小鼠实验中，亚麻醉剂量氯胺酮让小鼠在温水里缩尾巴变慢，即镇痛起效；先给阻断阿片受体的药物，这个效应消失。给特异性阻断kappa受体的aticaprant后，小鼠对温水的反应像是没打过氯胺酮。
这不意味着过去的认知全错。氯胺酮与NMDA受体结合仍更强，与NMDA的交互对许多效应仍重要。但新证据指向双功能机制：NMDA拮抗加阿片受体激活。巴塞罗那大学的Jordi Bonaventura与美国国家药物滥用研究所的Michael Michaelides评论说，结构证据确认氯胺酮直接接触阿片受体，加上其经典NMDAR拮抗角色，构成双功能机制的有力论据。
镇痛之外，阿片活性是否解释抗抑郁效果还不清楚，新研究没有测。mu受体的发现为成瘾性提供了分子线索：既往动物研究显示mu受体参与氯胺酮的强化效应，即促使人反复用药的特性。这不代表氯胺酮依赖就是另一种阿片成瘾，它同时作用于大脑多个系统。厘清各通路，或能开发出副作用更小、成瘾风险与疗效可分离的氯胺酮，这项发现也填补了临床使用的关键认知空白。
原文：https://www.sciencealert.com/unambiguous-ketamine-is-an-opioid-new-molecular-evidence-shows