受损线粒体无法被回收，在神经元内形成此前未知的斑块。
阿尔茨海默病是最常见的痴呆类型，全球约有5700万人受影响，预计到2050年将超过1.5亿。它通常以大脑中的β淀粉样肽和错误折叠tau蛋白堆积为标志，随后神经元死亡并出现认知障碍。新的病理结构把注意力转向细胞的能量工厂，也就是线粒体。明尼苏达大学团队在人类尸检脑组织和转基因小鼠脑中发现“线粒体斑块”，它可能构成此前未被识别的第3类病变。
线粒体斑块源于线粒体自噬失灵。正常情况下，细胞会识别并回收受损线粒体，把它们装入带酸性的降解结构，再由溶酶体拆解。新斑块则由处于不同降解阶段的中性和酸性线粒体聚集而成，有些仍被困在负责运输或消化废物的细胞结构中。早期显微研究曾看到阿尔茨海默病脑内有大量退化线粒体，但间接测量灵敏度不足，无法揭示它们如何聚成稳定结构。
团队给转基因小鼠加入名为Keima的线粒体自噬报告蛋白。Keima来自珊瑚，对酸碱度敏感，在中性线粒体中发绿光，进入酸性环境后发橙光。结合多种线粒体功能蛋白，科学家发现线粒体斑块既可单独出现，也会与β淀粉样蛋白团块并存。病程加重时，两类斑块在空间上逐渐混合，因为线粒体斑块含有大量淀粉样前体蛋白，而β淀粉样肽正由这种蛋白产生。
小鼠在15周大时就出现线粒体斑块，相当于人类成年早期。斑块随年龄增加，到50至60周时已有大量酸性线粒体堆积，显示回收能力明显下降。年龄相同的健康小鼠和健康人脑中都没有发现这种结构。与位于脑细胞外的经典淀粉样斑块不同，线粒体斑块直接出现在神经元内部，尤其集中于轴突和树突等神经突起，而不是细胞体。神经突起负责接收和传送几乎所有脑信号，因此这里的堵塞可能直接破坏神经网络。
聚集物会招来溶酶体，但降解速度赶不上堆积，溶酶体自身也逐渐失效，形成受损线粒体越积越多的循环。仅清除β淀粉样斑块的免疫治疗曾成功减少斑块，却不能充分阻止神经退化，这可能是因为神经突起中的线粒体斑块仍在造成毒性。未来疗法或需同时处理两类斑块，例如在回收系统完全失灵前增强线粒体自噬、液泡和溶酶体功能。小鼠实验中增强线粒体自噬曾改善认知表现，为维持健康脑衰老提供了支持。线粒体斑块既可能成为新的诊断特征，也提示联合治疗比只攻击一种毒性来源更合理。不过，这种结构能否在活人脑内可靠检出，是否先于临床症状出现，以及增强细胞降解系统会不会伤及正常线粒体，仍需进一步验证。
原文：https://www.sciencealert.com/abnormal-new-structure-detected-in-the-brains-of-humans-and-mice-with-alzheimers-disease