新化合物PCAIs阻断胰腺癌细胞迁移超90%，作用机制出人意料。
胰腺导管腺癌是最常见也最致命的胰腺癌类型，确诊后五年生存率极低。这类肿瘤大多由KRAS基因中的一种或多种突变驱动，推动细胞疯狂分裂且极难阻止。几十年来，KRAS因难以靶向而被贴上了"不可成药"的标签，围绕它的研究横跨数十年却收效甚微。现在，一项发表于《Oncotarget》期刊的新实验室研究指向了一种可能的突破口。
佛罗里达农工大学药学院团队一直在测试多异戊二烯化半胱氨酰胺抑制剂(PCAIs)，试图智胜KRAS功能异常。不同于传统靶向药只针对单一突变，这些PCAIs经过工程改造，旨在扰乱与突变KRAS信号相关的异常蛋白相互作用。研究者在论文中直言，"治疗KRAS驱动癌症的药物数量有限，目前的药物因内在耐药性而逐渐失效，亟需新疗法来应对KRAS难题"。
NSL-YHJ-2-27浓度的增加导致胰腺癌细胞中细胞组细胞死亡的标记物增加
在实验室培养的胰腺癌细胞测试中，多种PCAIs有效打乱了KRAS突变的标准行动计划。代号NSL-YHJ-2-27的化合物表现最突出，即使在低浓度下也能阻断超过90%的癌细胞迁移。随着NSL-YHJ-2-27浓度提高，胰腺癌细胞中程序性细胞死亡的标志物也随之增加。深入分析揭示PCAIs通过多条途径同时生效：它们上调了抑制癌症的基因，下调了帮助癌症扩散的基因，降低了参与细胞运动的蛋白水平，并破坏了肌动蛋白丝，瓦解了细胞用来移动、维持形态和侵入周围组织的内部骨架。
在更复杂的三维微型肿瘤模型上，PCAIs同样触发了细胞破坏和肿瘤瓦解。但效果以一种研究者未曾预料的方式展开：细胞中关键的癌症生长信号非但没有被沉默，反而被过度激活，正是这种信号过载导致了癌细胞自毁。结果显示细胞经历了活性氧激增，本质上走向了自我毁灭，不过确切机制仍有待进一步阐明。
PCAI治疗对癌细胞整体影响的概述。蓝色标记已耗尽或被抑制的路径;红色标记是过度激活的。
研究者指出，"转移和侵袭是肿瘤细胞导致高发病率和高死亡率的主要特征，因此能够消除肿瘤细胞运动能力的疗法有巨大潜力"。当然，目前这仅停留在实验室培养细胞阶段，还需要进一步确定PCAIs的确切作用机制、是否会伤害健康组织、在动物模型中是否安全有效，之后才能考虑人体试验。但令人鼓舞的是，这些PCAIs能够应对多种KRAS突变类型，包括G12C、G12D和G12V。KRAS不仅涉及胰腺癌，还与约30%的实体肿瘤癌症有关，涵盖结直肠癌和肺癌。团队此前已证明PCAIs对由突变KRAS驱动的乳腺癌、肺癌和前列腺癌细胞同样有效，暗示其可能具有泛KRAS抗癌适用性。
原文：https://www.sciencealert.com/experimental-drug-stops-90-of-pancreatic-cancer-cell-spread-in-lab-tests