阿尔茨海默氏症破坏了脑细胞清除垃圾的昼夜节律

研究发现，阿尔茨海默症会扰乱脑细胞的昼夜节律，改变基因活动与清除淀粉样斑块的节奏。这或揭示调控生物钟的新疗法方向。

阿尔茨海默症不仅夺走记忆，也打乱了人体最深层的时间秩序。患者常在夜晚辗转难眠，白天反而昏昏欲睡；到了黄昏，他们的意识变得模糊、易怒，这种现象被称为“日落综合征”。这些症状暗示疾病与生物钟——控制睡眠与觉醒的内部节律系统——之间存在某种密切联系。然而，这种联系究竟如何影响大脑，一直是未解之谜。

来自圣路易斯华盛顿大学医学院的研究团队最近在小鼠实验中揭开了部分答案。他们发现，在阿尔茨海默症的状态下，大脑中特定细胞的昼夜节律被打乱，数百个与脑功能相关的基因因此在时间与方式上出现异常变化。

这项研究发表于10月23日的《Nature Neuroscience》。研究者指出，若能恢复这些细胞的节律，也许能为阿尔茨海默症的治疗打开新的思路。

“目前已知有82个基因与阿尔茨海默症风险相关，而我们发现，其中约一半受昼夜节律调控。”研究负责人、神经学教授Erik S. Musiek说。在阿尔茨海默症模型小鼠中，这些基因的日常活性模式已被彻底重排。“这意味着，若能找到干预生物钟的方法，就可能影响这些基因的活动，从而延缓疾病的进展。”

作为华盛顿大学生物节律与睡眠研究中心的联合主任，Musiek长期关注衰老与痴呆症。他指出，睡眠紊乱是阿尔茨海默症患者最早、也最常见的症状之一。事实上，这些变化往往在记忆衰退出现前的几年就已开始。睡眠的破碎不仅折磨患者与照护者，也会让身体和心理承受额外的压力，加速疾病恶化。

要打破这种恶性循环，必须找到它的起点。科学家早已知道，人体的生物钟影响着约20%的基因表达，从消化、免疫到睡眠，全都在昼夜节律的掌控之下。

Musiek曾发现一种名为YKL-40的蛋白，其含量会随昼夜周期波动，并帮助维持脑中淀粉样蛋白的正常水平。若这种蛋白过多，会促进淀粉样斑块的堆积，而这正是阿尔茨海默症的典型病理特征。

这一次，他想知道，是否还有更多类似的节律性分子参与其中。于是团队选取三组小鼠：一组在脑中积聚了淀粉样蛋白，模拟早期阿尔茨海默症；另一组为健康年轻鼠；第三组为年老但未出现淀粉样堆积的鼠。研究者每隔两小时取样，分析哪些基因在一天24小时的不同阶段被激活。

结果显示，淀粉样斑块的存在使得大脑免疫细胞——小胶质细胞与星形胶质细胞——的节律性活动被严重扰乱。与单纯老化不同，这种紊乱使得上百个基因失去了应有的昼夜规律。

小胶质细胞负责清除大脑中的废物与毒素，星形胶质细胞则维持神经元之间的交流。当这些细胞的基因表达失序，清除“脑垃圾”的工作就变得凌乱无章。节律并未完全消失，而是被打碎成一场混乱的协奏，让大脑的清理机制失去默契。

更令人惊讶的是，研究还发现，淀粉样堆积竟让一些原本没有昼夜节律的基因，产生了新的节律性变化。这些新“觉醒”的基因大多与炎症反应相关，意味着大脑在面对淀粉样斑块时启动了一场昼夜波动的免疫应答。

Musiek认为，这些发现揭示了一个可能的治疗方向：通过调整小胶质细胞与星形胶质细胞的节律，让它们重新与大脑时间系统对齐，从而减缓疾病进程。

“我们还有很多未知，但关键是要学会操控这座‘生物钟’。”他解释道，“也许在某些细胞中增强它，在另一些细胞中削弱它，甚至暂时关闭它。最终目标，是优化整个节律系统，让大脑在恰当的时间清除淀粉样蛋白，抵御阿尔茨海默症的侵蚀。”

在那复杂的神经网络中，时间并非抽象的概念，而是一首由分子演奏的乐章。当节拍失衡，记忆便逐渐模糊；而若能让细胞重新听见昼夜的节奏，也许我们就能唤回那曾被遗忘的黎明。

本文译自 WashU Medicine，由 BALI 编辑发布。