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新陈代谢如何书写细胞的命运密码
新研究揭示，细胞新陈代谢不仅是能量来源，还在胚胎发育中扮演关键角色，决定细胞命运，甚至影响生命起点。
我们每个人都从一颗孤独的细胞开始生命旅程。这颗细胞分裂、再分裂，最终孕育出复杂的多细胞生命。为了完成这一壮举，干细胞必须不断分化，化身为身体里不同类型的细胞，各自肩负独特的使命。生命的头一周，细胞迎来首个分水岭：它们要么成为胎盘，要么成为胚胎。接着，在胚胎发育中，细胞又分化出三层——外胚层、中胚层和内胚层，逐渐演变成皮肤、神经元、心脏或肠道等器官。
科学家一度认为，细胞的命运完全由基因操控。毕竟，每种细胞都有独特的基因活动模式，仿佛基因网络像开关一样，依次点亮或熄灭，指引细胞走上正确的分化之路。然而，故事远未结束。新研究表明，细胞新陈代谢——那些为生长提供能量和材料的化学反应——在决定细胞命运时，扮演着被低估却至关重要的角色。
“新陈代谢在干细胞中绝不仅是‘后勤保障’，尤其是在胚胎干细胞里，”哥本哈根大学的发育生物学家Jan Żylicz说道，“它是一条核心路径，直接调控细胞的决策过程。”细胞在忙碌的生化活动中，不仅制造能量，还合成代谢产物——氨基酸、核苷酸、糖类和脂类等分子“积木”。过去一二十年，随着检测技术的进步，科学家对这些小分子如何调控基因活动、影响细胞命运产生了浓厚兴趣。如今，研究显示，这些代谢产物的有无——甚至受环境和饮食影响——能决定细胞的未来，进而塑造胚胎的发育。
耶鲁大学的发育生物学家Berna Sozen对此深有感触。她最近在《自然》期刊发表的研究显示，葡萄糖代谢如何影响胚胎发育的最初阶段。“这太令人振奋了，彻底颠覆了我们对发育生物学的认知，也改变了我们对自己生命起源的理解。”她说，代谢的副产物不仅提供能量，还调控细胞分化和胚胎三层结构的形成。
传统观点认为，细胞所需的一切指令都藏在DNA里。犹他大学的生物化学家Jared Rutter解释说，当干细胞分化时，部分指令会激活特定细胞类型的代谢基因。但现在，研究揭示了一个惊人事实：过程可以反向运行。细胞会先“试探”环境中是否有足够材料。如果代谢无法正常进行，即便收到分化信号，它也不会成为目标细胞类型。“这完全颠覆了我对新陈代谢作用的认知，”Rutter感叹道。
这些发现不仅推翻了基因主宰发育的绝对假设，还帮助我们理解胚胎存活、细胞死亡乃至癌症背后的因素。“几乎所有问题都值得探索，”纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的癌症生物学家Lydia Finley说，“代谢与发育领域正在蓬勃发展，太激动人心了，因为我们才刚起步。”
一个简单的例子来自不起眼的黏菌Dictyostelium。当食物充足时，它以单细胞形式愉快地生长分裂。可一旦食物耗尽，奇妙的变化发生了：单个细胞聚集成一个多细胞“鼻涕虫”，集体爬行并形成子实体繁殖。食物是触发转变的显而易见因素，但直到四年前，约翰霍普金斯大学的免疫学家Erika Pearce才揭示其背后的代谢机制。在饥饿状态下，黏菌的线粒体产生大量活性氧，迫使细胞合成抗氧化剂谷胱甘肽。谷胱甘肽需要硫元素，而饥饿的黏菌将所有硫用于此，导致无法制造新的线粒体。Pearce说：“它别无选择，只能变成多细胞。”这一发现表明，代谢状态能触发信号级联反应，彻底改变生物体的形态与行为。
在更复杂的生物中，理解代谢如何转化为发育信号花了几十年时间。西北大学费恩伯格医学院的线粒体生物学家Navdeep Chandel回忆起1990年代，他还是研究生时研究线粒体酶细胞色素c氧化酶。“我那时信心满满，以为自己很清楚它的功能：从细胞色素c接收电子，交给氧气，生成能量。”可1996年的一项意外发现颠覆了他的认知：如果细胞色素c从线粒体释放，会引发信号级联，导致细胞死亡——这也是一种命运抉择。从那时起，Chandel开始探索线粒体的信号作用。他后来发现，若关键线粒体酶发生突变，人体干细胞无法分化为脂肪细胞；而健康的线粒体生成的活性氧，则是小鼠皮肤发育的必要信号。
这些研究表明，代谢不仅是细胞的“燃料站”，更是命运的舵手。密歇根大学的内分泌学家Scott Soleimanpour最近发现，当小鼠线粒体缺陷时，胰岛素分泌的β细胞会“失忆”，退回到未成熟状态。通过抑制应激反应，他的团队让这些细胞重新找回身份。这一领域的研究，正以崭新的视角，揭示生命起点背后的奥秘。
本文译自 Quanta Magazine，由 BALI 编辑发布。
