医学
我们仍不清楚抗抑郁药的作用机制
研究揭示抗抑郁药物(SSRIs)作用机制仍不明确，但科学家们正通过微型脑类器官探索其工作原理，期待未来取得突破。
在英国伦敦帝国理工学院的实验室中，研究人员正在研究微小的神经元和其他仅能肉眼可见的细胞群体如何对抗抑郁药物作出反应。Parastoo Hashemi的团队希望这些“微型大脑”类器官能够最终帮助我们理解选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)等药物在完整大脑中的作用机制。
2024年是研究人员发表关于第一种SSRI药物——氟西汀(以Prozac商品名上市)的首篇论文50周年。今天，SSRIs被广泛用于治疗抑郁症：在2022年，英格兰共开出了4600万份SSRI处方，其中2100万份为sertraline(舍曲林)，使其成为当年开具数量第十的药物。同年，最常用的药物为atorvastatin(阿托伐他汀)，开出了5700万份处方。
尽管如此，Hashemi等研究人员仍未完全理解SSRIs的工作原理，及其为何对某些患者效果更好。实际上，研究人员几十年来一直在努力平衡这些药物的优点与缺点。2004年，《化学世界》报道了SSRIs的疗效仅略优于安慰剂。同时，特别是儿童患者中，服用SSRIs增加自杀风险的担忧也受到关注。SSRIs还可能有其他潜在的严重副作用。
“没有人喜欢SSRIs。但它们对某些患者确实有效，而且效果还不错，”Imperial College London的Parastoo Hashemi说道。
通过小鼠实验，研究人员发现一些信号分子标志着抑郁症的存在，并与抗抑郁药物，尤其是SSRIs的疗效相关。Hashemi的微型大脑实验集中监测这些分子的水平，包括炎症介质组胺和影响情绪的神经递质5-羟色胺。
Hashemi的团队使用患者自身的细胞制作类器官，然后将其与监测细胞微小电流变化的芯片集成。研究人员将药物溶液洗涤类器官时，这些波动与组胺和5-羟色胺的水平有关。“我们认为这些化学信号可以指示药物是否有效，”Hashemi告诉《化学世界》。她希望团队的测量结果能够帮助识别不同患者之间的差异，显示“哪些药物、组合和剂量对他们有效”。
尽管我们对SSRIs的了解存在缺陷，这些药物仍然起着重要作用，芬兰赫尔辛基大学的Eero Castrén评论道。“抗抑郁药的效果确实有待提高，但广泛接受的是，它们对许多患者确实有效。并不是所有患者、所有时候、所有情况都有效。但对许多患者来说，它们确实有效。”
然而，随着生化和社会视角的碰撞，SSRIs仍然存在争议。生化研究人员希望了解抑郁期间大脑内发生了什么，及是否能利用这些过程帮助患者。社会研究人员则指出，药物只治疗抑郁的症状，这可能掩盖或分散对更根本问题的注意，即解决其社会原因。对SSRIs工作原理的不确定性是争议的关键领域。那么，这种不确定性为何持续存在？
修复错误的问题
SSRIs出现后不久，1950年代出售的药物意外提升了患者的情绪。其一是结核药物异烟肼，研究人员发现它阻止了单胺氧化酶分解去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺。“它让患者更快乐，”Hashemi说。
伊米普明最初作为抗组胺过敏药开发，后来意外成为三环类抗抑郁药物的第一个。科学家们不完全理解这些抗抑郁药的作用机制，但我们知道它们与帮助神经元细胞传递信号的受体蛋白相互作用。三环类药物影响许多此类受体，包括当去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺与它们结合时发送信号的受体。神经元将这些神经递质释放到突触中，以跨越与邻近神经元之间的间隙，继续传递信号。
在1960年代，研究人员集中在一个特定蛋白质：5-羟色胺转运蛋白。这个蛋白质会回收神经元释放到突触间隙的5-羟色胺分子，并将它们运输回原处。像氟西汀这样的药物旨在阻止这一再摄取过程，提高突触中的5-羟色胺水平，因此SSRIs得名。但证据表明，阻断5-羟色胺转运蛋白并非这些抗抑郁药的最重要作用。
例如，许多研究表明5-羟色胺水平与抑郁症并不直接相关。1994年，研究人员让未治疗的抑郁症患者停止摄入色氨酸，这种氨基酸是人体合成5-羟色胺的前体。患者的抑郁症状并未迅速恶化。对于一些患者，症状确实有所恶化，但比科学家们预期的要慢。如果5-羟色胺直接导致抑郁，症状恶化速度应更快。这些患者之间的差异可能与SSRIs对某些人效果更好的原因有关。
Castrén指出，个人差异在医学中很常见。“有很多降压药，但它们对许多人无效，”他说。“但没有人抱怨这一点。”情绪障碍的污名使抗抑郁药物更具争议性，Castrén说。
“在我们看来，抗抑郁药物最关键的作用是结合TrkB受体蛋白，”芬兰赫尔辛基大学的Eero Castrén说道。
2022年，由伦敦大学学院的精神病学家Joanna Moncrieff及其同事发表的一篇综述论文使SSRI争议进一步扩大。我们已经习惯于将抑郁症与5-羟色胺失衡联系在一起，他们得出结论，认为没有证据表明低5-羟色胺水平导致抑郁，震惊了世界。“我们从未知道SSRIs的作用机制，”Moncrieff说。虽然它们可能会在短期内提高5-羟色胺水平，但Moncrieff认为这改变了我们大脑的基线化学成分。她将这一效应与饮酒相比较。
Moncrieff强调，人们将5-羟色胺与抑郁症联系得比实际更紧密，并提出了一个原因。“医学界强烈希望将抑郁症视为一种生物学疾病，并相信我们有一种能帮助的治疗方法，”她说。“人们开始期望并希望有一种能治疗情绪低落的化学治疗。”
Moncrieff认为制药公司、医生和精神病学家从这种情况中受益，因为它有利可图。她还认为，政策制定者支持使用这些药物，以避免以其他方式解决“社会不满”的根本原因。因此，Moncrieff称之为抗抑郁药“感知有用性”可能阻止我们更彻底地质疑它们的作用原理。
“如果你是政治家，你可以把问题推给专家，而不必思考‘为什么我们社会中有这么多人不开心？’”她说。“这是否与金融不安全、贫困和不平等有关？我们将社会和经济政策的后果医学化，这些政策使一些人失去活力、失业以及住房和财务不安全。”
增长领域
Hashemi专注于抑郁症的生化基础。“如果你经历了导致压力的事件，它会永久性地改变你的大脑结构和化学成分，”她说。“今后，你会改变行为。这些化学物质决定了你如何改变行为。”
许多人将Moncrieff的2022年论文作为攻击SSRIs和精神病学的理由，Hashemi指出。“我们知道SSRIs并不完美，”她说。“没有人喜欢它们。但它们对某些患者确实有效，而且效果还不错。公众正变得容易受到反SSRIs言论的影响，而这种言论对需要它们的人来说真的很危险。我认为我们必须非常明确，这不是基于科学的。”
然而，Hashemi承认，由于对化学和生理原因的了解不充分，解释一些SSRIs的怪癖(如个体差异)变得困难。然而，她指出，一些对SSRIs无反应的人携带特定版本或多态性基因，编码5-羟色胺转运蛋白的制作指令。她的团队打算用微型大脑研究这一课题。
虽然Castrén指出大多数患者不关心SSRIs的确切工作原理，但他的团队帮助找到了一个有希望的新解释。科学家们专注于脑源性神经营养因子(BDNF)蛋白的作用。BDNF有助于保持神经元的存活，并促进神经元生长和连接的变化(即神经可塑性)。在1990年代，研究人员发现模拟抑郁的小鼠减少BDNF分泌导致突触减少。直接将BDNF注入它们的大脑可以增加突触数量，并逆转抑郁样行为。
在2000年代早期，研究人员发现SSRIs促进神经元在大脑的某些区域(如前额叶皮层)生长，Castrén指出。“我们认为这是5-羟色胺的间接作用，”他说。近年来，Castrén的团队发现抗抑郁药直接与识别BDNF的受体蛋白TrkB结合。“对于可塑性，以及小鼠的抗抑郁样行为反应，结合TrkB似乎是必要的，”Castrén说。“在我们看来，抗抑郁药物最关键的作用是结合TrkB。”
Castrén希望SSRIs对可塑性的影响能够协调社会和生化因素的观点。人的社会环境，可能包括心理治疗，必须帮助支持更好的心理健康，同时药物触发可塑性。“你需要两者兼备，”Castrén评论道。然而，他指出，SSRIs“比糖果便宜”，而心理治疗形式的支持非常昂贵。“考虑到患有抑郁症的人数，几乎不可能为所有这些人配备心理治疗师。”
最近对SSRIs的关注推动了该领域的研究资金，Hashemi说，“因为需求巨大。”她认为这可能会带来重要进展，尤其是在使用临床前筛选和AI开发更好的抗抑郁药方面。“未来五到十年内我们会有有趣的发展，”她说。
最终，Hashemi相信科学家们能够破解SSRIs的谜题，并引用了阿司匹林的作用原理花费80年才弄清的例子。“人们对SSRIs的研究过程失去了耐心，”她说。“但这并不意味着研究界没有全职努力理解它们的工作原理。我们现在没有需要的技术。但我们会有，这只是时间问题。”
本文译自 Chemistry World，由 BALI 编辑发布。