@ 2024.05.15 , 07:03
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攻克免疫衰老:返老还童之路

科学家发现,通过药物干预调整造血干细胞内的蛋白质组织,可以延缓衰老,增强老年小鼠的免疫应答能力,为治疗老年疾病提供了新思路。

随着时间的推移,我们的免疫系统会逐渐衰退,这可能解释了衰老带来的负面影响。

干细胞研究员卡罗琳娜·弗洛里安不敢相信她所看到的。她实验室里的老年小鼠开始看起来更年轻了。它们变得更加活泼,毛发也更加光滑。然而,她所做的只是几周前用一种药物短暂处理了它们——这种药物纠正了一种干细胞内蛋白质的排列。

当在另外两个实验室复制她实验的技术员发现了同样的现象时,她开始更加确信这种治疗不知何故使这些动物恢复了活力。在2020年和2022年的两篇论文中,她的团队描述了这种方法如何延长小鼠的寿命并使它们在老年时保持健康。

弗洛里安的灵丹妙药的目标是免疫系统。她治疗的干细胞被称为造血或血干细胞(HS细胞),它们产生了所有的免疫细胞。随着血液的循环,这些细胞的混合体渗透到每一个器官,影响着所有的身体功能。

但随着年龄的增长,HS细胞的分子组成发生了变化,这扭曲了它们产生的免疫细胞的平衡。“修复它们随时间漂移的问题似乎修复了许多衰老问题——不仅是免疫系统,还有身体的其他部分,”弗洛里安说,她现在在西班牙巴塞罗那的贝尔维特赫生物医学研究所工作。

在3月份,另一个团队展示了恢复两种关键类型的免疫细胞之间的平衡,可以让老年小鼠拥有更年轻的免疫系统,提高了动物对疫苗的响应能力,并能够抵御病毒感染。

其他科学家使用不同的实验方法得出了相同的结论:恢复免疫系统的活力可以使动物体内的许多器官恢复活力,至少在小鼠身上是这样。而且,最引人注目的是,证据表明免疫系统的衰老实际上可能驱动了这些器官的衰老。

帮助人们在晚年保持健康的潜力是诱人的。但将这些知识转化为临床实践将是具有挑战性的。研究人员警告说,干预高度复杂的免疫系统可能是危险的。因此,一开始,先驱者们将他们的目标设定在重要但风险较低的目标上,例如改善老年人对疫苗的反应以及提高癌症免疫疗法的效率。

“逆转免疫衰老可能控制与年龄相关的疾病,这一前景令人着迷,”加州斯坦福医学院的干细胞科学家维托里奥·塞巴斯蒂亚诺说。“但我们正在谨慎地向前推进。”

逐渐衰退的免疫力

人类的免疫系统是一个复杂的生物体,其众多的细胞和分子成分共同工作,以塑造发育,保护免受感染,帮助伤口愈合,并消除可能成为癌症的细胞。但它随着人们年龄的增长而变得不那么有效,系统的组成开始改变。在老年时期,人们变得容易受到一系列传染性和非传染性疾病的影响——并且对疫苗的保护能力更加抵抗。

免疫系统有两个主要组成部分:一个快速作用的先天系统,它不分青红皂白地摧毁入侵的病原体,以及一个更精确的适应性免疫系统,其组成部分学会识别特定的外来细菌和病毒,并产生针对它们的抗体。

骨髓中的HS细胞产生了系统两个分支的免疫细胞。它们分化成两个主要类别——淋巴细胞和髓细胞——这些细胞进一步分化。淋巴细胞主要负责适应性免疫,并包括:产生抗体的B细胞;帮助攻击入侵者并协调复杂免疫反应的T细胞;以及破坏感染细胞的自然杀伤细胞。髓细胞包括大量主要参与先天免疫的细胞类型。

随着人们年龄的增长,免疫系统中最早的变化之一是胸腺的萎缩,这在青春期后开始。这个器官是T细胞的熔炉,但到了30多岁时,许多组织已经变成了脂肪,大幅削减了新T细胞的产生并减弱了免疫系统的力量。更重要的是,随着年龄的增长,T细胞的功能也会改变,它们在识别传染性病原体方面变得不那么专一。

在血液中循环的不同类型免疫细胞的比例也发生了变化。髓细胞与淋巴细胞的比例明显偏向髓细胞,这可以驱动炎症。此外,越来越多的免疫细胞变得衰老,这意味着它们停止复制但不死亡。

身体的任何细胞都可能变得衰老,通常是在被突变损伤时。一旦处于这种状态,细胞开始分泌炎症信号,标记自己以待销毁。这是一个重要的抗癌和伤口愈合机制,在年轻时运作良好。但随着年龄的增长,太多的损伤累积——免疫细胞本身也变得衰老——这个机制就会崩溃。衰老的免疫细胞,被衰老组织发出的炎症信号吸引,分泌它们自己的炎症分子。因此,它们不仅未能正确清理,而且还加剧了损害周围健康组织的炎症。这种现象被称为“炎症性衰老”。

“这变成了一个可怕的正反馈——一个永无止境的毁灭之舞,”伦敦大学学院的免疫学家阿恩·阿克巴尔说。

证据表明,这个反馈回路是由免疫系统启动的。在明尼苏达大学明尼阿波利斯分校的劳拉·尼德霍费尔进行的一系列小鼠实验中,已经表明免疫细胞的衰老实际上驱动了其他组织的衰老。“这些细胞极其危险,”她说。

她的团队使用遗传方法消除了小鼠免疫系统中的一个重要的DNA修复酶。这些动物在成年之前保持健康,但随后,由于无法纠正累积的突变,各种类型的免疫细胞开始变得衰老。

几个月后,肝脏和肾脏等器官中的细胞数量也在增加,这些器官显示出损伤的迹象。当科学家们给小鼠注射了年轻健康小鼠脾脏中的免疫细胞时,所有这些效应都被逆转了。

所有这些都表明,修复免疫系统衰老的特征可能有助于预防或减轻衰老疾病,尼德霍费尔说。

对抗衰老

许多科学家正在从非常不同的角度尝试做到这一点。许多方法暗示,对免疫系统非常短暂的治疗可能会产生长期效果,将副作用保持在更易管理的最小限度。

一种方法是直接对付衰老的免疫细胞,使用药物来移除它们或阻断它们分泌的炎症因子。“衰老的免疫细胞早已被认为在人类中非常可调节,”尼德霍费尔说。“如果你吸烟,它们就会上升;如果你锻炼,它们就会下降。”

一些药物——例如已获批准用于治疗某些癌症的达沙替尼,以及作为抗氧化剂膳食补充剂市场但未获批准为药物的槲皮素——已知可以减少与衰老相关的衰老加速,数十项临床试验正在测试它们对各种与年龄相关疾病的影响。尼德霍费尔本人参与了一项针对老年脓毒症患者的小型临床试验,这是一种随着年龄增长而变得更加致命的疾病。

她的团队还在进行实验,以评估许多类型的免疫细胞中哪一种在推动身体衰老方面最为重要,这将有助于设计更精确的治疗方法。两种类型——T细胞和自然杀伤细胞——正在成为关键的竞争者,她说。她计划筛选天然产物和美国食品药品监督管理局已批准使用的药物,以评估它们与衰老中那些类型的免疫细胞的相互作用能力。

阿克巴尔认为,针对炎症本身可能与针对衰老细胞一样有效。他和他的同事们在健康志愿者中进行了一项研究,使用了一种名为洛斯莫皮莫德的试验性化合物,该化合物阻断了一种涉及炎症分子细胞因子产生的酶。他们用药物对志愿者进行了四天的治疗,然后在一周的过程中,测量了他们对皮肤注射引起水痘的病毒的反应。大多数人在一生中都接触过这种病毒,它经常在体内潜伏。但随着年龄的增长,人们往往会失去对它的免疫力,然后它可能表现为带状疱疹。这种药物将老年志愿者皮肤中的免疫反应恢复到与年轻志愿者相似的水平。在未发表的工作中,阿克巴尔发现同样的强健皮肤效果持续了三个月。

“通过这种方式暂时阻断炎症,让免疫系统发挥作用,可能会同样增强老年患者对流感疫苗的反应,”阿克巴尔说。

免疫增强

在马萨诸塞州波士顿的龙卷风治疗公司的首席执行官、研究员乔安·曼尼克领导的一系列临床试验中,证明了在接种疫苗前对老化的免疫系统进行刺激的价值。这些试验测试了药物雷帕霉素的类似物和其他具有类似机制的药物,这些药物针对免疫系统,已获批准用于预防器官移植排斥和治疗某些癌症。这些药物阻断了一种名为mTOR的酶,这种酶对许多生理功能至关重要,在老年时会变得失调。

在接种流感疫苗前几周,试验参与者接受了足够低剂量的药物治疗,以避免副作用。这种治疗方案改善了他们对疫苗的反应,并增强了他们的免疫系统抵抗病毒感染的能力。

但雷帕霉素可能会增加感染的易感性并影响新陈代谢,因此曼尼克计划进行类似药物的试验,这些药物可能具有更安全的特性。“但有各种各样的方法可以尝试改善免疫系统,”她指出。

另一种方法是尝试恢复胸腺的功能,以维持新T细胞的产生。华盛顿州西雅图的弗雷德·哈金森癌症中心的免疫学家贾罗德·杜达科夫正在研究胸腺细胞的基本生物学,试图找出它们在压力攻击后如何自我再生。“现在看到这种理解如何转化为临床实践还为时过早,”他说。但他相信,保持胸腺产生广泛T细胞的能力将是“基础性的”。

其他人则试图通过从多能干细胞生成胸腺组织以备最终移植来对抗衰老。但加利福尼亚州托伦斯的Intervene Immune的首席科学官格雷格·法希表示,他认为没有必要等待这些长期前景的实现,因为已有的药物——合成生长激素——已经知道可以再生胸腺组织。他正在对健康志愿者进行一系列小型研究,使用生长激素作为一系列化合物的一部分。早期结果表明,参与者显示出功能性胸腺组织水平的增加,他们的表观遗传时钟——一种衰老的生物标志物——倒退了几年。法希现在正在扩大试验范围,看看这种药物鸡尾酒是否也能改善更大一组志愿者的体能。

时光倒流

另一种尚未进入临床的方法是部分重新编程免疫细胞,试图让已经衰老的细胞时光倒流。这涉及到在培养皿中短暂地将细胞暴露于已知能在成体细胞中诱导多能状态的转录因子混合物中。

塞巴斯蒂亚诺和他的同事们已经在人类细胞中展示了这一过程如何纠正随衰老发生的表观遗传变化。他共同创立了一家初创公司,使用这项技术来尝试对抗一种名为CAR T的癌症疗法中的一个问题,在这种疗法中,T细胞在体外被工程化以针对并摧毁一个人的癌症。但T细胞在返回人体之前可能会变得衰老。在生产过程中恢复它们的活力将使生产更快、更稳固,塞巴斯蒂亚诺说。

弗洛里安的方法也旨在在体内产生更健康的免疫细胞。血液中的HS细胞积累了表观遗传变化,它们的环境也随着年龄的增长而改变。这导致细胞中的蛋白质更对称地排列——一个被称为极化的过程——这将干细胞分化的平衡转移到髓细胞而不是淋巴细胞。弗洛里安的研究使用一种名为CASIN的化合物进行了为期四天的治疗,这种化合物抑制了这一过程的一部分以纠正极化,并帮助小鼠活得更久。

当将未经治疗的老龄小鼠给予CASIN的HS细胞移植到未经治疗的老龄小鼠时,团队看到了同样的延长寿命的效果。“这个非常小的步骤产生了巨大的影响,”弗洛里安说。

弗洛里安接下来希望将她的工作带入临床。作为第一例案例研究,她认为她的药可能会支持人们在接受癌症化疗后免疫系统的再生。

如何老去?

免疫衰老的研究面临一些基本挑战。一个挑战是与所有器官的衰老研究共享的——无法精确测量衰老。

“我们不知道在分子水平上,衰老在不同细胞类型中意味着什么,以一种量化、可测量、可预测的方式,”塞巴斯蒂亚诺说。“没有这些基准,很难展示恢复活力。”去年,一个学者联盟聚集在一起,开始就衰老的生物标志物达成共识——这将是在科学家寻求监管机构批准抗衰老疗法时必不可少的。

另一个挑战是难以确定是什么使一个免疫细胞独一无二。直到最近,很难证明哪些亚型的免疫细胞生活在哪里,以及它们如何随着时间变化。

但像单细胞RNA测序这样的技术,它定量地测量单个细胞中表达的基因,已经加强了分析。例如,去年11月发表的一项对小鼠和人类血液中的免疫细胞进行的大型研究,揭示了55个亚群。其中只有12个随着年龄的增长而变化。

随着如此多的研究线索汇聚在一起,科学家们谨慎地希望免疫系统确实能成为健康衰老的关键杠杆。不要期望很快出现青春之泉,弗洛里安说——根据定义,衰老研究需要很长时间。“但是转化的潜力是巨大的。”

本文译自 nature,由 BALI 编辑发布。

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