运动神经元病成因研究现状

2014年冰桶挑战要求人们将一桶冰水从头上淋下来，增强了人们对运动神经元病的意识，所急需的研究资金也大大增多了。虽然治愈研究正在进行中，但我们首先需要知道其病因。

运动神经元病(MND)影响了十万分之二的人，全球总共约42万人。该疾病发生在全球各个国家，不分种族、人种或者社会经济地位。

MND是指控制肌肉的运动神经元日益死亡的一类疾病。运动神经元是大脑和脊髓中的细胞，通过将命令从大脑发送到执行相应功能的肌肉，使我们能够运动、说话、吞咽以及呼吸。

credit: 煎蛋画师Dealter

运动神经元可以划分为上运动神经元和下运动神经元。前者主要位于大脑皮质体运动区并下行至脑干和脊髓中，后者位于脑干或者脊髓中并直接支配肌肉。

通常，上运动神经元传输信号到下运动神经元，引导他们进行运动。下运动神经元然后通知肌肉，控制正常的运动。当路径中某一点的信号受到了干扰，就会影响肌肉收缩和运动的能力。

MND可以部分按照是上运动神经元还是下运动神经元退化和死亡进行分类。在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)这种最常见的MND中，上运动神经元和下运动神经元都受到了影响。其他类型的MND可能只影响其中某一个，并且每种情形都有稍微不同的症状。

上运动神经元的疾病会导致肌肉僵硬(强直状态)、肌无力和过分腱反射，比如膝跳反射。但如果下运动神经元主要受到影响，肌肉就无法受到神经支配，导致它们逐渐变得无力和萎缩，并同时会发展出不可控的抽搐(肌束震颤)，失去反射响应。

如果两者均受到影响，症状通常最开始是温和的失去抓力，发音含糊或者走路绊腿。随着运动神经元不断死去，疾病进一步发展，影响中枢神经系统控制的所有骨骼肌。这就导致身体两边的肌无力和萎缩。

肌肉变得麻痹、痉挛并具有不可控的抽搐。在75%的个体中，控制说话、吞咽和咀嚼的面部和喉咙的肌肉也会变得无力并萎缩，导致发音含糊或者说鼻音和难以进食。随着时间推移，疾病就会蔓延到隔膜和胸部，导致无法呼吸并最终死亡。

每个人的MND症状都是不同的，并且疾病发展的速度也是不同的。但是，在所有病例中疾病都会不断恶化。对大多数人，疾病恶化非常迅速，症状一出现之后就只能存活2到5年。只有20%的病人会活到5年，10%的活到10年，5%的活到20年以上。一个最著名的例外是理论物理学家斯蒂芬·霍金，他在21岁就首次诊断出该病，目前已经75岁了，意外着在此疾病的笼罩下生活了50多年。

大部分MND的病因目前尚不得知，不过已经提出了多种假设。这也是全球目前的主要研究领域。

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基因原因

一小部分MND病例(5~10%)是从家庭遗传的，可以归结为特定的基因突变，或者是DNA序列的变化。据估计目前大约鉴定了与家族性MND相关的基因中的60%。对大部分MND基因，个人只需要继承一份突变基因的副本就能导致该疾病。

MND中首个发现的基因突变是1993年被称为“SOD1”的那个。SOD1突变占了10~20%的家族性MND病例(以及1~2%的散发病例)。虽然尚不清楚这一基因上的变化是如何导致MND的，但有研究者认为其有毒，导致大脑细胞受损并最终运动神经元死亡。

家族性MND中有关的另一个重要基因是“C9orf72”，这是在2011年发现的，被认为是MND最常见的基因病因。这一基因的突变占了25~40%的家族性MND(以及7%的散发病例)。这一基因也被证实占了25%的其他神经退行性疾病的病例——一种被称为额颞叶痴呆的痴呆。

这一基因在DNA编码中反常重复，被称为重复扩增。健康个体具有最多30个这种重复，而患有MND、额颞叶痴呆或者两者均有的个体有几百个甚至上千个重复。但这是如何导致这类疾病发生的仍处于争议之中，目前提出了几个可能的机制，还需要进一步的研究。

除了这两种主要的基因发现，还有其他的相关基因(NEK1, TDP43, FUS 以及 UBQLN2)可能在引发的MND中也起到了一定的作用。

但我们需要记住基因突变在大部分MND病例中只起到了较小的作用。只有5%的病例是家族性的，具有明显的基因关联，其余90%~95%的病例都是散发性的，更可能是由于遗传风险因素和环境变量的复杂相互作用。

年龄和性别

多年来研究者也在广泛研究可能引发MND的非遗传因素，并且的确发现了一些可能的成因。MND的一个主要风险因素为年龄增长。40之前MND很少见，散发性MND的平均发病年龄为58~63岁，家族性的则为40~60岁。

男性相比女性也更容易患上MND，但原因未知。

生活方式病因

很多MND的生活方式风险因素也逐渐浮现。已知吸烟会增加MND的风险，一项研究表明吸烟者被诊断为MND的可能性增加了42%，曾吸烟者的风险增加了44%。

特定的饮食因素，比如更多摄入抗氧化剂和维生素E，至少在某些研究中被证实可以降低MND的风险。

有趣的是，更高的体适能和更低的身高体重系数(BMI)被证实反而与更高的MND风险有关。棒球运动员Lou Gehrig的诊断使科学家建立理论，认为紧张的身体运动和过度使用肌肉会引发MND。

虽然关于这一点的证据有点矛盾，但已经证实专业足球运动员具有更高的MND风险，并且MND病人相比没有MND的个体的运动活力也更高。但其他因素可能能够解释这种关联，比如反复头部损伤这种MND的另一个可能成因。

各种职业也被发现与MND风险有关，包括电气从业者、农民、油漆工以及军人。其他在工作中接触电磁场、特定化学物、农药和重金属——比如铅、锰、铁和硒的人，也有一定的风险。

但接触这些毒素是如何引发MND的仍然不得而知，并且该领域内并非所有的研究在风险增强方面都是一致。这些毒素接触研究的另一个问题是很多依赖于自述，个体必须回忆自己的过往接触历史。这就会导致回忆偏差，患有疾病的人更可能回忆起过去的接触经历，导致风险过大。

其他疾病

接触病毒也被认为是MND的一种可能病因。例如脊髓灰质炎病毒能感染运动神经元，并可能与随后的神经元衰弱有关。

逆转录酶病毒，比如HIV，也被证实可能与MND有关。

除了病毒，其他医疗条件也可能与MND风险有关。I型糖尿病被证实与三倍风险有关，但同时有趣的是，II型糖尿病的MND风险却更低。

与其他的神经退行性疾病一致，比如阿尔茨海默病和帕金森病，较多的炎症最近也被人注意到，可能是MND的一种病因。一项研究显示，在MND中，被称为巨噬细胞的炎症细胞会消化运动神经元。

为什么治疗这么复杂？

虽然经过了数十年的研究，但目前被批准用于治疗MND的唯一手段只是一种名为利鲁唑的药物，这是1995年美国食品及药物管理局首次批准的。这种药物目标是减少运动神经元释放的神经递质谷氨酸盐，这曾被认为驱动了这些神经元的死亡。但这种药物无法逆转这种疾病导致的神经损伤或者肌无力，只能延长大约3个月的寿命。

除了利鲁唑，大部分目前治疗比如骨骼肌松弛药或者物理疗法都只是试图维持病人的生活品质。

2017年5月，美国22年来首次批准了新的MND治疗方式，一种名为依达拉奉的药物，将在今年8月现于美国市面。这种药物最初是研发用于治疗日本的中风，日本和韩国在2015年已批准将其用于治疗MND。

这种药物目标是阻止神经元损伤，研发公司称其能减缓MND病人身体机能下降的33%。

这种药物并不能治愈，只能减缓疾病恶化，相当昂贵，每年要花费近15万美元。导致美国批准的最后阶段临床测试病人也只服用了6个月，所以这种药物的长期疗效仍然未知。这种药物在澳大利亚仍未被批准使用。

MND的病因多样而复杂。我们无法知道是什么最终导致了MND病患运动神经元的死亡这一事实又使其变得更为复杂。如果我们能解决这一点，那我们可能就能找对方向，研发更有效甚至能治疗这种疾病的疗法。

本文译自 conversation，由 CliffBao 编辑发布。Lyndsey CollinsPraino&Viythia Katharesan(阿德莱德大学)