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百年老药苏拉明治疗自闭症的人体实验
在一项小型随机I期/II期临床测试(SAT1)中，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究者称一个最初用于治疗非洲昏睡病的名为苏拉明的百年老药，可以安全帮助自闭症谱系障碍(ASD)儿童短暂明显改善一些核心自闭症症状。
ASD包括多种发育失调，一般特征是交流和语言困难、重复行为以及难以交际。疾病防控中心估计每68个孩童中就有一例ASD，并且男孩发病率是女孩的4倍。ASD不是由单一原因引起的，而是可能涉及到遗传问题和环境因素，比如病毒□□染、污染物或者孕期并发症。SAT1研究的目标之一是测试细胞危险假说能否作为ASD发病机理的可能统一理论。
该校医学、小儿科以及病理学教授Robert K. Naviaux是这篇发表在临床与转化神经学年报上的论文的第一作者，描述了一个涉及10个5到14岁被诊断为ASD的男孩的新型双盲安慰剂对照安全研究。
10个男孩中5个接受了静脉注射苏拉明，这是一种1916年研制出来用于治疗寄生虫引起的锥体虫病和盘尾丝虫病的药物。另外5个男孩则服用了安慰剂。这个测试是之前自闭症小鼠模型上进行测试的后续，在先前的测试中单剂量苏拉明能短暂逆转脑神经失调症状。
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在人类上的实验结果同样显著，虽然该SAT1测试本来的目的是从根本上测试研究者关于自闭症统一成因的潜在理论，评估尚未被批准用于ASD治疗的苏拉明的安全性。事实上，尚没有任何一种药物被批准用于治疗ASD核心症状。
所有接受了苏拉明治疗的5个男孩都表现出了语言和社交行为、重复行为以及应对技能上的进步。对进步的评估是基于利用标准测试和调查问卷的观察检查和访谈，比如自闭诊断观察表第二版(ADOS-2)、表达文字图片测试(EOWPWT)、自闭治疗评估检查表(ATEC)、重复行为问卷(RBQ)以及临床疗效总评量表(CGI)问卷。为了减少症状的自然每日变化的误解，研究者要求父母只有在症状持续了至少一周的情况下才将该症状在6周CGI上标记为已改变。
研究者发现在6周的苏拉明治疗组中ADOS-2评分提高了，但是安慰剂组并没有。特别地，苏拉明组的ADOS-2得分提高了-1.6点，但安慰剂组并未变化。ADOS-2评分低于6的孩童有轻度的症状，但已经不满足ASD的正式诊断标准了。得分为7到8表明孩子在自闭症谱系中。9分以上则认为这个孩子患有自闭症。
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苏拉明治疗还与ABC、ATEC以及CGI测量的提升有关，但RBQ没有改变。作者称，变化最大的行为是是社交交流和玩耍、演讲和语言，镇静和集中，重复行为和应对技能。
参与的家庭也提到孩子从苏拉明治疗中受益了。一个直到12岁都没有完整讲过一句话的14岁孩子的父亲说道：“在儿子接受苏拉明治疗之后，我们发现了一些进步，这是之前从未见过的。在注射苏拉明之后不到一个小时，他开始与房间里的医生和护士有更多的眼神接触。有时候会冷静下来，但其他时候也会变得情绪化。他开始对与自己16岁的哥哥玩捉迷藏感兴趣了。他开始在房子里练习发出新的声音，更多地寻找自己的父亲。”
“过去10年里我们已经尝试了所有新的治疗方法。没有一个像这个这样在语言和社交互动以及新兴趣上的变化明显。我们看到儿子在仅仅6周内完成了几乎3年的发育。”
细胞危险响应
加州大学圣地亚哥分校线粒体和代谢疾病中心的副主任Naviaux认为ASD和其他几种慢性疾病，包括慢性疲劳综合征和某些自体免疫疾病，是由代谢功能紊乱或脑部、内脏以及免疫系统细胞沟通受损引起的。
特别地，这种功能紊乱是由细胞危险响应(CDR)的反常持续性导致的，即细胞对伤害或者压力自然而普遍的反应。Naviaux说道：“CDR本质上使细胞加固细胞膜、停止与邻居细胞的互动、取消自己内部的反应直到危险过去，以帮助保护细胞，启动治愈过程。”
“但有时候CDR会卡住，阻止了自然治愈循环的结束，可能永久改变细胞对世界的响应方式。当此发生时，细胞就会按照仍在受伤或者将要受伤的方式进行动作，即使伤害或者威胁的原始源头已经过去了。”
在分子层面上，细胞自动调节和均衡的方式已经改变，产生反常的细胞响应，导致慢性疾病。Naviaux解释道：“孩子早期发育时如果发生这种事情，就会引起自闭症和很多其他慢性小儿疾病。”
苏拉明的工作机制是抑制三磷酸腺苷(ATP)的信号功能。ATP是细胞线粒体产生的一种核苷酸或者说小分子，从细胞中被释放出来作为危险信号。当CDR激活时，细胞外ATP的作用就类似于一个从不停止的警笛。苏拉明能抑制ATP和类似分子对关键嘌呤受体的绑定，使警笛静默。“发出信号表示细胞战争已经结束了，危险已经过去，细胞可以回到和平年代的工作了，进行正常的神经发育、生长和治愈。”
并未参与该研究的洛杉矶儿童医院发育神经遗传学Simms/Mann□□Pat Levitt博士说道：“在过去10到15年有一些证据显示，患有ASD的孩童表现出氧化应激，而这正是细胞危险响应的产物。这会影响神经元和回路工作的良好性。不过尚不清楚这是如何对调节诸如社交沟通等特定行为的特定回路产生影响的，但这也正是为什么理解遗传风险和环境因素如何综合作用增加ASD风险非常重要。”
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显著的，但临时的效益
Naviaux说道：“我们在研究中发现了四位语言障碍小孩，两个6岁和两个14岁的。接受了苏拉明治疗的6岁的和14岁的小孩在注射后一周说出了有生以来第一句话。而在接受安慰剂治疗的孩子中并没有出现这种事情。”
另外，Naviaux称：“孩子在接受苏拉明治疗期间，明显从他们的日常治疗和强化计划中受益更多。一旦苏拉明移除了发育的拦路虎，从演讲治疗、职业疗法、应用行为分析以及课间玩闹得到的收益就一日千里了。苏拉明与他们的其他治疗协同作用。”
Naviaux和他的同事认为CDR并非ASD的病因，而是综合了其他因素的基础驱动因子，比如基因或者环境毒素。并且眼下苏拉明并非终极答案。
非洲嗜睡症的治疗包括一段时期内多次大剂量的苏拉明治疗，并且频繁发生从恶心和腹泻到低血压和肾脏问题等多种不良副作用，但研究者称在ASD治疗中使用的单次低剂量苏拉明不会产生任何比轻度皮疹更严重的副作用。
但苏拉明的疗效是暂时的：在单次注射苏拉明后的几周内，受治疗男孩的认知功能和行为会达到顶峰，然后随着苏拉明的逐渐减少而逐渐降低。
Naviaux称，该测试最主要的发现是指出了一条前进的道路，应当针对苏拉明进行更大型、更多类型ASD人群的测试(Naviaux说过他的研究受到经费限制，实验室主要资金来源是慈善事业。)
“本工作是全新的，这种类型的临床试验非常昂贵。我们没有足够的资金进行更大规模的研究。并且即使用了能申请到的资金，为了完成这个实验我们也背负了50万美元的债务。”
更大规模、更长时间的测试将包括在更长时间内注射多次苏拉明，使研究者确定这种提升能否继续下去，或者是否会存在不常见的副作用。
如果不是苏拉明，那么可能是某些类似的
美国麻省大学医疗中心小儿科和神经学临床教授Andrew W. Zimmerman并未参与该测试，但也正在进行类似的研究，将研究结果描述为“对自闭症领域非常鼓舞人心，不仅是因为接受该药物治疗的孩子得到了积极的收益，而且因为这确认了重要的细胞危险响应。”
“正如作者所言，在ASD中发现了很多基因变异，但很少能引发特定的治疗手段。CDR包含很多可能被各种基因突变或影响表观遗传学特征的环境因素影响的代谢路径。”
美国食品药品监督管理局没有批准将苏拉明用于任何治疗用途。因此无法在市场上买到。Naviaux指出新测试能证明苏拉明并非一种有效的ASD治疗手段。他说，长期看来其疗效可能有限，或者可能会出现新的不可接受的安全问题。
但“即使苏拉明本身不是最好的自闭症治疗抑嘌呤药物，我们的研究也为新的更好抑嘌呤药物的研发开辟了道路。在此之前，没人知道嘌呤信号异常是自闭症的一部分。现在我们知道了，因此能理性地系统地研发新的药物。”
南加州大学的Levitt同意道：“苏拉明初步研究规模太小了，不足以得到明确的结论，但毋庸置疑这个研究中所有接受了苏拉明治疗的5个男孩都得到了正面的收益。这一发现为更大型研究提供了基本原理，有助于进一步深度探索对孩子各项功能的提升作用。”
研究作者称，由于几个原因，利用苏拉明的ASD治疗可能需要的财政预算尚不能完全确定。第一，还需要进行额外的测试，以确定不同病人的有效剂量和注射频率。用苏拉明治疗昏睡症的方式很不一样，不过一月疗程所需的花费并不多：大约27美元。第二，由于苏拉明是百年老药，一旦得到授权使用，那么可以几乎肯定最后会得到更便宜更通用的配方，但也很难准确预测其中的花销。
自闭症研究基金会的创始人和会长John Rodakis为该研究提供了支持，称虽然还需要进行额外的研究，但该发现“对于受影响的家庭群体而言是有前景的、有希望的工作。”
本文译自 medicalxpress，由 CliffBao 编辑发布。
