走进科学
牙釉质线中的多模生物节律性
[-]
去年的夏天，热辣的太阳挂在天空，纽约大学的古人类学家Timothy Bromage跑到塞浦路斯度假，好吧这算是我们这些臭老九为数不多的福利之一。正吃着美味的小羊排，突然脑中一惊，对，就是那种吃着好吃的东西，突然牙被石头或者骨头猛地磕了一下，接着就是一股尖酸，从后脑蔓延开来。
回到纽约之后，他立马去看了下牙医，不幸的是如果选择修补牙齿，他将在接下来的3个月中忍受牙齿慢慢恢复的过程，这时候你可能需要改变自己的饮食习惯，甚至咀嚼方式。或者，我们花上五分钟，把你这颗牙给拔了。
想到多数吃货一样，他选择了5分钟。其实，他背后还有更深层的□□。很早之前，他就打算用牙齿去做个薄片标本，用来测量他一直都在研究的哺乳动物恒牙所反映的新型生物节律(biorhythm)。这种生物钟不是已经体系相对完整内分泌生物钟，他所研究的"生物钟"是一种周期更长，在不同物种上体现出非常明显不同的新节律模型，周期从2天到14天不等。Bromage觉得这种生物钟与生物的生长速率和寿命相关。
[-]
对于普通老鼠，这种生物钟的周期是1天，猕猴是4天，绵羊是5天，而人类变化较大6-12天不等。他通过大量的哺乳动物活体牙齿和标本进行了统计和确认，亚洲象的节律周期为14天。(但是狗的牙齿似乎无法反馈出相关的节律性)
比较明显的特征就是，体型越大的哺乳动物速率更慢，也就是周期越长：简而言之就是大型动物生长更缓慢，拉长了整个周期。而Bromage认为这种牙齿和骨骼的节律性是细胞分裂速率的宏观体现，而周身的组织会不间断的、周期性的接收到这种发育信号，而接受的频率越高，动物便生长的越快。
这种节律的频率不仅增加与体重相关，还与体重相关的其他关键因素相关，比如寿命、哺乳期的长度、代谢速率、发情期的长短甚至腰子的大小有关联。以上的相关数据，只需要通过测量一颗牙齿便能得到，化石也可以，除了能够推算出体型的大小，还有其他相关信息(当然是这一理论获得大量数据的支持)。
如果你有任何灵长类动物的恒牙，Bromage高价收购，而且他看一眼就能指出这个牙齿主人叫啥，准确性简直不亚于VGGNet。接着，他会给你还原该物种的寿命、腰子大小，以及发情期长短和上面我们提到的信息。这简直难以置信，就像上帝将生命之门开在了牙齿上。
凭借这一理论，他和他的团队揽获了2010年的普郎克研究奖(Max Planck Research Prize)和75万欧元的奖金。接着，他将奖金用于研究血液样本是否也能够反馈出类似的规律，这是一项花费不菲，同样旷日持久的研究。因为对于便宜的生物医学常用的老鼠、小白鼠和马都不存在这一规律，购买研究材料是一项大预算。
虽然在今年终于将结果进行了整理和发表，但是并没有比较强关联性能够支持他的假设，而其它古人生物学家也对这一理论持怀疑态度。
也有人持支持态度，比如来自科罗拉多大学的生物人类学家Robin，他主攻形体大小进化方向，对人体和灵长类动物的成长有很深的理解。她觉得Bromage是少有的科研十分超前的科学家，而这种寂寞只有高手才能体会，世人会无视你的言论，但是就这个研究点而言还是有无限内容可以水论文的。
骨骼的关联性
在1980s左右，那时Bromage还是个晋级的菜鸟小硕，就对牙齿产生了异常的兴趣。他从早期的人种开始研究，那时就发现了牙釉质中周期性出现的条纹。那时候还没有能对此解释的理论，Bromage大胆的将此现象作为早期猿人3岁恒牙萌出的标志，与非洲黑猩猩一致。这要比现代人要找很多。这也意味着早期猿人在各种参数上都是现代人类的萎缩版，
[-]
1991年，Bromage就证明了猕猴的牙釉质线的生长周期是4天，而早期猿人是7天。之后，2000年，他发现我们的骨骼有着类似的生长周期，骨骼中的类似条纹被称为骨板层(lamellae)，老鼠的古板层成长中周期是1天，但是令他迷惑的是这与人类十分相近。这是怎么回事？我们的骨骼成长要比老鼠慢多了，但是呈现出相似的骨板层线。
这简直就是我人生中的一大bug，也是他理论的一个坑。直到2008年，他在阅读自己学生的博士论文时，里面描述道猕猴的骨板层生长周期是4天，就像他在1991年确定的牙釉质线周期一样。晴空一道闪电：那么，哺乳动物的牙齿和骨骼的生长周期可能是吻合的。如果成立，人的骨骼应该是7天为周期的骨板层，为什么又和老鼠一样了呢。
Bromage觉得需要将模型复杂化，他推翻了骨骼与牙齿的关联性，而骨骼也被无情的排除在用来描述身体成长周期的量化研究上，甚至不被认为是一钟组织(这让德国骨科大夫很是尴尬)。而牙齿作为测量依据，采用了与树木年轮类似的计量方式。原本牙齿和骨骼的联系是如此紧密，牙齿和骨骼的生长周期一致似乎也是浑然天成的，当我得到这个结论时，整整一周没有和任何人说话，包括我老婆(看来科学家的世界观破裂的时候不亚于失恋)。接着他又去一些骨骼和牙齿的组织学资料，发现猕猴，绵羊和人类的骨骼和牙齿生长周期确实一致，但其它动物则不一定了。
[-]
大脑的节奏
好吧，抛开不同部位的一致性，至少他们本质上反馈着我们的生长信号，所以信号源在哪呢？Bromage觉得可能和大脑中管理普通生物中的位置差不多，因为他所研究的生物节律总是以天为基本单位，没有半天领头的情况。就像秒针和分针，昼夜的节律影响着细胞分裂的速率。下丘脑可能是个关键，所以干脆创造一个新的度量工具，一种具备多重指针来指明多周期交叠在一起的生物钟。无论他在大脑中代表什么，反正我们用来计数。
下丘脑也以另一种方式调节人体，通过刺激垂体，垂体进而释放相关的激素控制其他器官。垂体前端控制我们身体的生长，垂体后端可以控制发情期的长短，也就是常称的腺垂体和神经垂体。当然，功能上远不止于此。
理论一出，就要进行实验论证了。如果我们的大脑以稳定的节奏向外发送生长指令，那么覆盖全身的血管可能是携带这一信息的信使。
他马上花了2周去采集6毫升的猪血，在33只可怜的猪身上一共采集了1700个样本，然后送到一个独立实验室测量其中995钟不同的代谢产物成分，也就是他们身体在不同周期代谢生成的代谢产物。
在支付了30万刀的分析费用后，在159中已经被人们所熟知的生物代谢产物中，有108体体现以天为周期的节律性。另外能体现出的周期性的代谢产物形成了一种以5天为单位的代谢周期，而这种5天的周期也是猪的牙釉质和骨板层的形成周期(是否看到了与爆肝战士中类似的研究方法和周期性模式？)。一共有55中代谢产物以5天周期循环，还有月20种代谢产物以另外的节律活动。
他将这种生物节律称为Havers-Halberg Oscillation，这一名字来源于17世纪首次提出骨板缝和牙釉质线的Clopton Havers和生物钟之父Franz Halberg(死于2013年享年93岁)。
猪的问题
后来，回想起以Halberg 之名冠以这种生物节律似乎有所不妥。
生物钟学家开始对这种多模生物节律理论怀疑，在Halberg早期的研究生涯中，他是生物钟理论的先驱，他甚至创造了circadian(昼夜节律 )一词。在他的后半生，他开始强调某种更长周期的节律，虽然当时没有任何支撑，现在看来还是比较有远见的。
Refinetti(伯依斯州立大学的生理学家)自己也尝试过去寻找一周为单位的相关生物节律性，但是失败了。他尝试了测量马血压、血液中的乳酸浓度。而他认为Bromage所发现的猪的5-天周期节律得益于人类的工作日，也就是我们社会活动性的一个反馈。在过去周围的环境在我们的一周为单位的活动周期影响下产生了相关的反应。但是与昼夜循环相比，还是昼夜节律更加明显。
Bromage却坚称自己的发现与社会的7天周期性无关，因为猪的生活环境跟我们不一样，它是稳定的，他又不上班，又不用开写个屁会，写个卵子的报告项目计划，也不用调bug。而Bromage的理论本身和生物的社会生活周期并没有直接关联，它们服从的是内分泌的基础代谢周期。而不幸的Refinetti没有发现相关的周期□□，要么是他把周期的时间搞错了，要么就是度量的目标没找对。一般这种情况下，我认为一个有着科学素养的科学家会继续探索自己的方向，而不是出去乱逼逼。
另外，对于之前的理论命名，Bromage称只是用来表达他对前人的高瞻远瞩的赞叹，并非对Halberg所有言论都脑残般的支持和用户。
更大的挑战可能在于Bromage获取数据的统计研究。一个是成本问题，另外就是实验的难度。目前的数据所呈现的周期模式太少了，与他之前所设想的不太一样。现在的科学界希望他能够给出大量的统计数据和更长的时间跨度来支持这种5天的周期节律，并且证明这种规律服从统计特性。
Bromage也同意目前的实验有不少缺陷，但是他也已经尽力在推进进度了。你要是天天被抽血你会紧张么，猪也一样；另外一些猪发生了感染，这将影响样本的采集工作。这对所有人来说是一项新型的实验，存在缺陷是不可避免的，但是我们还是能从中获取很多信息。
为了获得更好的数据，他计划在未来的实验中以猕猴为研究主体，考虑更多的周期模式，虽然他们的牙釉质线周期是4天。而实验时间将延长到一个月。通过训练进行血液样本的采集，从而避免猪可能面临的压力。
Bromage也提到他在猪身上发现的另一种5天的代谢产物周期行为：RNA，他觉得这也是一种重要的周期行为。
两天--老鼠
血液样本追踪并非研究人员记录生物节律的唯一手段，孟菲斯大学的刘教授称，如果经费充足他将开展一个长周期多物种的基于 周期报告基因的观察。这种基因以昼夜的方式被唤起，释放相关的分子能够被我们所捕获到。如果能够捕获动物下丘脑中的这种分子，我们就能记录他们是否在昼夜周期之外，还拥有其他的节律模式。现在可行性完全可以保证，缺的就是钱。
即便这种多模周期性节律能够被证明与代谢产物有关，但是还无法证明是他们在控制动物形体大小，发情期的长短以及腰子的好坏。也只能体现不同动物在生长速率上的异质性。还是那句话：共现不代表因果。
Bromage这次很赞成，这还是一种假说，还有待验证性。他还想着用人工培育的细胞进行实验，通过改变他们的代谢周期，将原本一天一分裂的因素进行调节。变成多模是的分裂周期，这种情况下，如果成功，培育出来的老鼠会不是一种以2天为基本周期的动物呢？哈哈
原文翻译自《Quanta Magazine》，是Simons基金会所支持的独立出版物，该基金会致力于增强公众对科学研究进展和趋势的了解，特别是在数据、物理和生命科学相关领域的研究。
本文译自 quantamagazine，由 邻家乖蜀黍 编辑发布。