非对称性研究史

你是否思考过，我们的身体以及器官是如何分辨左右？而动物界还存在哪些非对称性，他们有时如何产生的。

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2009年的某天，Ann Ramsdell被确诊为3期乳腺癌，与常人不同的是，她并没有挨家挨户的去医院问诊，这样的搜寻太过盲目。Ramsdell开始浏览相关的科学文献，寻找能使她康复的可靠专家。之所以有着与普通病急乱投医的病人不同，因为她是南卡罗莱纳州立大学的一名进化生物学家，而且通过文献查询她很快发现了一个奇怪的现象。

左边欧派和右边欧派发生乳腺癌的人群有着不同的痊愈恢复的概率。

而更加令人吃惊的是，对于有着非对称乳腺组织的女性，发展(乳腺)癌症的概率要高于常人。

而非对称性并非显而易见。表面上看，人体的结构相当的对称，而在皮肤之下，非对称结构才会暴露于我们的眼前。想想那些在肚子里九曲十八弯的肠子，以及那些不是成对发育的器官。至少对大多数人而言，我们只有一颗心脏，却接着两根管子(静/动脉)，将自己扭曲成一个非对称的血泵，可以同时将富氧的血液推送到全身，同时将静脉血送入肺部，而这一过程仅需要跳动心脏。我们身体的非对称性简直对我们的生存太重要了，而这种非对称性却被我们所忽视。

在她早期的学术生涯中，Ramsdell从来没有重视过非对称性。不过在他的论文答辩中，她借用了一张投影片(那个时代还没有ppt，用的是投影机)。这张投影片是一只鸡的胚胎的发育图，在某个阶段，心脏循环正好开始向体腔的一边偏移。当时一个学生指出她把片子放反了。使得当时的氛围比较尴尬，但是她当时并没有考虑到心脏循环的方向性。而这种鸡的发育投影片却能够明显的区分出左右，就和我们体内一样。之后，她在博士后的研究工作投入到心脏循环的非对称性研究中去了。

数年之后，她的癌症痊愈，她的研究也从心脏血循环的非对称性扩展到哺乳动物的乳腺非对称性中。在有袋类哺乳动物中(像袋鼠kangaroo和小袋鼠wallaby)，它们左右乳腺分泌不同种类的奶，这种区别用于哺育不同年龄段的幼崽。但是，在她早期对老鼠的研究中几乎很失败，因为老鼠的乳腺并没有体现出任何非对称性，而是几乎完全的对称性。

所以她只好从表面的研究扩展到对能够促使胸腺组织细胞异质性分化的基因片段和蛋白质入手，好在这次她的方向没有搞错。左乳腺，跟倾向于发生癌变，也含有更高的非专门性/非特化细胞细胞(unspecialized cell:对应的特化/专门性细胞具有特定职能，属于高度分化型。)，相关工作发表的论文仍然在审稿阶段。这些细胞能够辅助乳腺组织修补受伤的区域，由于非特化细胞仍然具有高度的可分化性，他们也可能形成肿块。但对于这种左右分布不一的原因，目前还处于探索中。她猜测这种分布可能由于早期的胚胎发育环境有关，这使得后期的分布在左右形成了差异。

Ramsdell和一帮进化生物学家希望解释细胞分化过程中自身是如何区分左右的(想象处于三维环境下的细胞，类比于在坍塌雪崩中掩埋的人，需要通过自身去获取空间感。)，很快不同左右撇子的管弦乐演奏家就成为他们的关注对象。

左利性

早在二十世纪90年代，一帮科学家在研究胚胎发育过程中不同基因活跃程度的项目中取得了惊人的发现。在目前已经研究的所有脊椎动物胚胎中，一种命名为Nodal的基因出现在胚胎的左边。接着他们对另一种奇特的基因片段起名为Lefty，Nodal和Lefty在发育过程相互关联。当Lefty压制Nodal在胚胎右边的活动，相关的编码工作将难以继续。而Lefty-Nodal也成为不对称性研究的遗传线路研究导向。而相关的研究由哈弗大学的Cliff Tabin的团队发现。

那么，是怎样的契机促使胚胎发育中出现Nodal和Lefty的基因呢？日本科学院院士广川信隆在早期对此进行了相关的探索。如果把胚胎的早期发育看作是一个小盘子，在盘的底部有一个小的凹点，整个底部被纤毛所覆盖，摇曳的细胞在此之上不断扩张。而在周围的流体中，形成了一种向左流循环。之后2002年的一项研究中证实了，这种流方向的改变将会影响Nodal的表达。

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而纤毛受损则一直被认为与非对称相关的疾病强相关的。卡塔格内综合征为例，固定的纤毛(非流动？)，会导致后气管发生呼吸困难的症状。有趣的是，有着这种症状的非对称身体病人，身体器脏与正常人完全相反，也就是我们所谓的镜面人。而在21世纪初期的研究中，这一现象被发现与细胞中辅助运输的相关蛋白质缺陷相关，也包括纤毛。之后，2015年发表在《Nature》的研究确定了老鼠体内的12对相关基因，与纤毛缺陷导致的非正常不对称性症状相关。

当然，这锅不能全让纤毛背。因为很多动物，甚至一些哺乳动物胚胎发育阶段没有这个结构。塔夫茨大学的Michael Levin解释了这一现象。

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另外，马达蛋白(负责运输功能的蛋白)也不仅仅在纤毛中出现，而其余的非对称性发育过程中我们都需要借助这种交通枢纽，比如在细胞框架的构建中，他们负责搭建出主体的道路结构和核基质，指导剩余细胞结构的运输和安装。

后来，大量的研究结果解释了非对称性在单个细胞中的表现，细胞本身有自己的左右利偏好。伦斯勒理工学院的生物工程师Leo Wan描述到：当细胞碰到某个障碍，一些细胞会沿着左边，另一些则沿着右边绕。他设计了一种带有连个同心圆的脊的金属试床，让后将细胞放到脊的两边，然后观察他们的运动模式，在这种情况下能够直观的观察到细胞的运动趋势。

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wan认为细胞的这种移动上的偏好得益于细胞基质中的两种元素的相互作用--肌动蛋白和肌球蛋白。肌动蛋白(Actin)构成了细胞结构上的蛋白质通路，而肌球蛋白则在这些通路上驰骋，同时他们会携带其他的细胞结构(对就是那个托着巨大东西迈着轻快的步伐前进的那个动图)。这两类蛋白都以在肌细胞的活跃性被人所认识，他们是肌肉收缩的关键。大板大学的细胞生物学家 Kenji Matsuno发现了一种自命名为非常规肌凝蛋白(unconventional myosins)的系列研究，这也与(细胞)非对称的形成有关。他认为肌凝蛋白与细胞的偏向性有不可分割的作用。

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这时候生物界的瑰宝--果蝇就要出场了，它既没有纤毛盘结构，也没有Nodal蛋白，但是他有非对称结构的直肠结构。Matsuno描述到这种直肠细胞结构的非对称性体现在肌球蛋白，而偏向性体现在细胞的初始倾斜对直肠发育的指导作用。细胞的偏向性除了影响他们运动时的选择倾向之外，还与细胞间的连接模式有关。所有的细胞聚集在一起，扭曲的细胞影响了直肠的螺旋和偏移。类似的过程也影响了蛔虫秀丽隐杆线虫(roundworm C. elegans)的发育。

对脊椎动物而言，Nodal不是非对称发育的必要因素。在2013年《Nature communications》上，Jeroen Bakkers发表一份研究报告，报告描述了斑马鱼心脏在缺少Nodal基因时会长到右边。实际上，类似的操作在实验室的其他鱼类身上也能够使得心脏长到右侧。对于缺少Nodal的动物而言，心脏会从原本的左侧长到右侧，这中情况也适用于其他的非对称器官。

细胞间交流

对Tabin而言，类似的实验只能证明Nodal是非对称发育的关键因素，而非充要条件。在进化论的观点来看，突破对称性并非十分困难，有很多方式能够造成现在的非对称性，而对不同组织器官而言，他们的非对称性也是由不同原因形成的。
而进化的目的不光是产生能够适应环境的变化，同时要保证我们的变化是可靠而鲁棒的。通过Nodal-Lefty这种多重条件组合正是使得非对称性鲁棒的方式之一。

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而其他的关联性因素也等待着我们继续的发觉。而细胞间的通信机制可能是下一个潜在需要我们进行探索的关键点，显而易见，这种在一定规模下形成的规律性如果没有配套的通信机制简直会一团糟。

细胞核基质主要导向特殊蛋白的向细胞表层运输。一些使得细胞通过交换电荷达成交流目的。在他的研究中，这种电通信能够指导细胞的运动，也能够指导基因的表达。当我们阻塞通信信道，非对称发展总会一团糟。而通过人为干扰这一系统，我们就能导向相关的发育按照我们所设想的方式进行。比如六条腿的青蛙，四头虫，以及八翼神鸡，而不需要更改物种的基因，这样那些总拿转基因说是的事妈就可以闭嘴了。我们只改变的基因的表达，基因还是那些。

而这种对器官组织的发育可预测性和可调整性使得Levin对未来我们能够对自身器官开启自我修复带来了令人兴奋的曙光。每次震撼性的发现和研究下，未来生物能够对复杂身体的自我修复的可能性就更高，这也将成为医疗的革命性颠覆发展。虽然很多人认为现在这样的期望还过于乐观，但是作为一名工学博士我的信条是：在物理法则的天空下，任何不为背定律的事情都是可能的。

原文翻译自《Quanta Magazine》，是Simons基金会所支持的独立出版物，该基金会致力于增强公众对科学研究进展和趋势的了解，特别是在数据、物理和生命科学相关领域的研究。

本文译自 quantamagazine，由 邻家乖蜀黍 编辑发布。