期双酚A或致男性自闭症

研究发现，孕期接触双酚A可能导致男性自闭症，原因或与脑芳香化酶受损有关。10HDA或能缓解相关症状。

自闭谱系障碍(ASD)是一种临床诊断的神经发育疾病，患者存在社交沟通和互动障碍，以及刻板重复的行为模式。西方国家ASD患病率约为1-2%，有证据表明其发病率随时间增加。虽然意识提高是部分原因，但早期环境、基因及其相互作用也是重要因素。值得注意的是，80%的ASD患者为男性，表明性别特异性神经发育是该病症的基础。

脑芳香化酶由CYP19A1编码，通过脑启动子I.f调节，将神经雄激素转化为神经雌激素。在胎儿发育期间，大脑中的芳香化酶表达在男性中较高，尤其在杏仁核。值得注意的是，雄激素紊乱与ASD的极端男性大脑理论有关，对男性ASD成年人的尸检显示，芳香化酶活性明显低于同龄对照组。此外，CYP19A1芳香化酶表达在男性ASD前额叶皮层降低了38%，在来自男性ASD患者的神经细胞系中降低了52%。环境因素，包括接触双酚等内分泌干扰物，会破坏脑芳香化酶功能。

早期接触内分泌干扰物，包括双酚，被认为是导致ASD患病率增加的原因之一。这些人工化学物质通过塑料和食品饮料容器中的环氧树脂内衬和其他包装产品广泛存在。尽管双酚A已被其他双酚如双酚S取代，但所有双酚都是内分泌干扰物，可以改变类固醇信号传导和代谢。孕妇孕期较高水平的双酚A与儿童神经行为问题有关，包括ASD相关症状，其中许多研究报告了性别特异性效应。此外，啮齿动物研究发现，孕期接触BPA与雄性海马基因失调、神经元和认知异常有关，而雌性动物则没有。一种可能的解释是，双酚通过表观遗传编程增加芳香化酶基因甲基化，导致其细胞表达降低和芳香化酶依赖性雌激素信号传导不足。如果是这样，雌激素补充，如使用10-羟基-2-癸烯酸(10HDA)，一种蜂王浆的主要脂质成分，可能作为ASD的营养干预措施。事实上，10HDA已知通过其对调节下游基因表达的雌激素反应元件的细胞内作用以及其影响体外神经发生的能力来影响稳态。

本研究调查了孕期较高水平的BPA是否导致男性ASD风险增加，并探索芳香化酶作为潜在的潜在机制。我们在临床前(小鼠)模型中证明，产后给予雌激素脂肪酸10HDA可以改善孕期接触BPA的年轻小鼠的类ASD表型。

为了验证上述假设，研究人员进行了一系列实验。他们首先分析了巴温婴儿研究队列(n=1074)的数据，发现孕期母亲双酚A水平较高，且芳香化酶基因通路活性评分较低的男性新生儿，在2岁时ASD症状更严重，9岁时诊断出ASD的概率更高。此外，孕期高水平的双酚A与脐带血中CYP19A1脑启动子I.f区域的甲基化水平升高相关(P=0.009)，并且芳香化酶基因甲基化介导了孕期高水平双酚A与脑源性神经营养因子甲基化之间的联系(P=0.01)，这一发现得到了独立队列的验证。

在体外和体内实验中，研究人员发现双酚A抑制了芳香化酶的表达。此外，孕期中期接触双酚A或芳香化酶基因敲除的雄性小鼠表现出类ASD行为，伴随脑结构和功能的改变。值得注意的是，10-羟基-2-癸烯酸(10HDA)，一种雌激素性脂肪酸，可以缓解这些表型，并逆转有害的神经发育基因表达。

本文译自 Nature Communications，由 BALI 编辑发布。