健康
长寿研究现状简述
长寿研究近年来获得更多资金支持，但实际进展有限，前景仍不明朗。
我上一次深入阅读有关衰老研究的内容大约是在2021年。当时的总体印象是，衰老研究得到了越来越多的资金支持(这很好！)。不幸的是，这些资金并没有带来可行或有用的见解(这很糟糕)。
随着时间的推移，你会因为所有的负面消息而感到有些疲惫。
在生物科技行业找到工作后，我对这个主题保持着模糊的关注，但基本上完全不再关注它了。但是，特别是今天，我很好奇：衰老领域在过去几年里有什么进展？自2021年以来，发生了什么变化？
在这篇文章中，我将分享一系列关于衰老研究现状的直接问题，以及我为这些问题找到的答案。对于每个问题，我会提供一些理解问题所需的基本背景知识。如果你已经理解了这个问题，可以随意跳过这部分！
以sirtuin为治疗焦点是否有什么成效？
Sirtuins是一类信号蛋白家族，通常以其相应的基因名称SIRT1、SIRT2一直到SIRT7来称呼。它们的主要作用是去乙酰化，也就是去除蛋白质上的一种化学标记(乙酰基)。在20世纪80年代，人们注意到某些sirtuin类别特别参与三个关键活动：修饰组蛋白(调节细胞核中DNA的可访问性的蛋白质)、转录修饰(决定DNA如何被身体解读)，以及DNA修复(顾名思义)。任何涉及修饰和维护DNA的东西都值得关注！
2000年代的研究表明，特定sirtuin类别的活性与年龄强烈相关；年轻人的sirtuin活性更高，而老年人的活性更低。这似乎是导致衰老的原因；过表达某些sirtuin基因会导致寿命增加，而下调它们会导致寿命减少。结果有些混杂，而且这些结果是在酵母细胞中得出的——这总是一个红旗——但是将sirtuins视为衰老靶点还是有一些希望的。
事实证明，安全地编辑人类以过表达sirtuin基因是相当困难的(就像在人类中表达任何基因一样)。但有一个简单的解决方法：专注于sirtuin执行其工作所需的分子。由此产生了一类治疗方法：sirtuin激活化合物。
如何激活sirtuins？
好的，sirtuins依赖NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)来执行其主要功能。增加细胞内NAD+水平也可能是间接推动更多sirtuin活性的一种方式。实际上，NAD+的生物利用度较差，所以人们转而使用NAD+的前体物质进行补充，如烟酰胺单核苷酸(NMN)和烟酰胺核糖(NR)。这个类别中还有许多其他化合物：白藜芦醇、非森特和槲皮素都是你可能听说过的名字。
这种方法效果如何？
简而言之：整个sirtuin理论在我几年前开始阅读相关内容时就已经失去动力了。情况只会变得更糟。以sirtuin为焦点的治疗方法没有产生任何特别有用的结果，而且可能永远不会有。
2018年发表在《细胞》杂志上的一篇论文发现，NAD+前体补充并没有改善小鼠的寿命。公平地说，他们确实表明补充改善了健康寿命的某些方面，特别是改善了老年小鼠的葡萄糖代谢并减少了肝脏的氧化应激，所以还是可能有用的。但没有什么革命性的突破。尽管如此，针对sirtuin激活化合物的人体临床试验在2021年左右才刚刚开始，所以当时还有一些新生的希望，认为可能会有一些有趣的结果。
但是，通常情况下，酵母细胞并不是药物的好模型，sirtuin理论的败亡在接触到更复杂的生物体时只会加速。
2023年对所有正在进行的以NAD+为重点的临床试验的综述发现结果令人失望。虽然它可能对患病人群和帮助健康寿命有一些希望(非常非常轻微)，但它似乎并不是人们最初认为的那种神奇的长寿药物。
更重要的是，根据2022年的一篇综述论文，将sirtuins视为长寿基因的整个基础可能从根本上就是有缺陷的。这并不意味着NAD+补充本身是一件坏事，因为它对代谢至关重要并有轻微的益处，只是关注其对sirtuins的影响本身已经误导了这个领域。2011年的一篇有先见之明的博客文章更深入地描绘了看空论点。
以长寿为重点的研究机构/资助项目/初创公司是否带来了任何重大成果？
长期以来，长寿研究被学术界的大部分人视为近乎伪科学。它被描述为缺乏严谨性，由怪人驱动，并且通常不值得大多数研究人员花时间。Cynthia Kenyon在20世纪90年代在加州大学旧金山分校进行的开创性工作研究长寿与热量限制的交集改变了这一点。她的工作不仅在科学上有价值，而且在学术界的声誉也很高，将长寿研究提升到了更受尊重的地位。
但它仍然缺乏联邦资金支持，部分原因是衰老仍然不被认为是一种疾病，所以NIH对此的资助很少。专注于衰老的研究人员被迫申请与之相关的资助，例如关于阿尔茨海默病的资助，并经常担心由于缺乏阿尔茨海默病的背景知识而被拒绝。
截至2024年，情况已经完全改变。如今，NIH专门针对衰老子领域的资助数量大大增加。虽然这些资助的数量仍然远远少于糖尿病或癌症相关的资助，但联邦对长寿作为一个值得研究的有用科学主题的认可度要高得多。
简而言之：细胞重编程在动物研究中显示出了希望。然而，目前还没有任何治疗方法进入临床试验阶段。不过，有一项研究已经接近了！
一些动物实验结果很有前景。其中最有力的结果之一是Macip等人在2023年初的一项研究。他们证明，在野生型小鼠中周期性表达转录因子可以将老年小鼠(124周龄)的剩余寿命延长109%。这意味着对照组的剩余寿命为8.86周，而治疗组为18.5周。更有趣的是，他们是通过AAV递送的基因疗法实现这一目标的！这与"人类将如何接受治疗"的方式非常接近。动物研究的主要缺陷之一是很少能轻易转化到人类身上，但这项研究仍然令人印象深刻！
这项研究也存在一些具体的问题，比如这里详述的问题，但长寿研究论文中常见的问题在这里并不存在。该疗法是通过AAV递送的，使用的是未经基因修饰的动物，并且有明确且强烈的寿命延长信号，而不是更模糊的"生物钟"减缓。主要问题只是样本量不够大：只有8只对照组小鼠和12只给药组小鼠。总的来说，这是一个出色且有力支持的结果。
最终，营利性公司将会把这些成果带到临床。目前，重编程领域还没有任何技术正在临床试验中积极使用。然而，有一家初创公司已经接近了！
人们可能会认为发表了早期小鼠重编程论文的Rejuvenate Bio会是这家初创公司。然而，根据新闻报道，他们似乎更专注于治疗先天性疾病——心律失常性心肌病的基因疗法，而非年龄相关的疾病。虽然长寿仍在他们的关注范围内，但除了上述论文外，我没有看到这个方向有太多进展。
那么，如果不是Rejuvenate Bio，还有谁呢？
答案是Turn Biotechnologies。据我所知，他们是所有重编程初创公司中唯一一家有接近临床的产品：一种用于皮肤科的注射药物。有趣的是，他们似乎也是唯一一家在人类细胞中获得积极结果的公司！虽然完全是体外实验，但仍然比其他公司更接近转化。更有趣的是，他们声称通过"纳米结构载体"解决了转录因子递送的问题。我没有找到关于这种方法的太多细节，所以我们将拭目以待它的表现。虽然体外实验结果很有希望，但我们更希望看到有前景的药物在体内环境中的结果。
在细胞重编程领域还有其他有趣的初创公司，但它们内部进展的细节相对较少。只有两家公司给出了一些非常轻微的内部进展洞察：NewLimit和Altos Labs。
NewLimit每月都会发布他们在部分细胞重编程工作上的进展更新。他们正在投资一个高通量发现平台，用于寻找部分重编程转录因子，包括湿实验室和机器学习两个角度。目前还没有革命性的突破，内部仍有大量准备工作在进行。
Altos Labs以保密著称，但我之前看到过一个关于他们细胞重编程工作的视频。他们报告说，使用基于山中因子的治疗方法，在1000只小鼠中总寿命增加了25%，同时还有一些定性的健康寿命改善(引自视频)。这有多令人印象深刻？这在很大程度上取决于他们的实验条件。例如，这取决于他们使用的是什么小鼠。"最大寿命"这个统计数据可能会被使用某些遗传疾病的小鼠(如早衰症或代谢疾病)所操纵，导致结果不一定能转移到健康小鼠身上。期待看到这项研究的完整论文！
生物钟的状态如何？
生物钟是一类利用生物标志物数据预测个体生物学年龄(BA)的方法。这些模型通常在已知实际年龄(CA)的样本上进行训练：因此，个体预测BA与已知CA之间的差异表明生物学衰老的加速或减缓。换句话说，如果你的生物学年龄低于你的实际年龄，那就说明你状态很好。
为什么我们关心生物钟？出于同样的原因，我们关心2型糖尿病患者的糖化血红蛋白；如果我们想开发长寿疗法，我们需要一些临床相关且可量化的终点指标。为什么不直接使用总寿命？首先，评估需要很长时间，更重要的是，它对长寿疗法潜在影响的看法过于粗略。如果两种药物都能使总寿命延长5年，但一种是通过预防肿瘤，另一种是通过减少肌肉萎缩，这是你想知道的信息！更重要的是，这是我们需要了解生物学衰老真正基础的信息：因此，我们需要更精细的生物钟。
还有一些更容易测量的生物标志物；握力、头发变白和皮肤皱纹都与年龄显示出强烈的相关性，甚至在小鼠和灵长类动物中也是如此！但即使这样仍然很粗略，特定治疗方法的生物学作用可能仍然会被特定表型的终点指标所掩盖。理想情况下，我们希望有更分子层面的东西。
最常被讨论的生物钟是表观遗传时钟。覆盖在DNA上的化学标记——或称表观遗传标记——影响着DNA如何转化为RNA，进而转化为蛋白质。这些标记在一个人的一生中是高度动态的，受到饮食、药物，甚至睡眠不足等各种因素的影响。其中一种特别相关的标记是甲基基团，它在估计生物学年龄方面非常重要。Steve Horvath在2013年的一篇论文中发现，甲基化位点——通常被称为CpG位点——以一种相对简单的方式与年龄相连。随着生物体的衰老，未甲基化CpG与甲基化CpG位点的比例上升，反映了衰老过程中甲基化的普遍丢失。这也被称为Horvath时钟。
还有其他几种方法，但从科学角度来看，它们的影响相对较小。让我们快速过一遍它们。
端粒长度，这是唯一一个进入大众意识的衰老标志，是另一种衡量衰老的方法。端粒是染色体上重复的"末端"，可能是为了作为细胞分裂这一不可避免的嘈杂过程的缓冲。端粒越长，生物学年龄越低，至少人们是这么希望的。
转录组学是另一个角度。细胞中的转录本，或RNA，其动态程度与表观遗传标记相似，甚至可能更甚。虽然它不像Horvath时钟那样简单地用标记与年龄的比率来表示，也不像端粒那样越长越好，但从转录本到生物学年龄的映射可能仍然是可行的。事实上，在线虫上的早期结果表明确实如此！
蛋白质组学研究蛋白质，这是转录本的最终状态，也是另一个潜在的年龄标记。情况与转录本类似；蛋白质很重要，是动态的，并且可能与年龄有(复杂的)关系。同样，早期结果表明确实如此！
简而言之：情况不太好，但也不算糟。还有很多工作要做。普通消费者可能不应该去测试他们的生物学年龄。
让我们按照上面的顺序逐一讨论所有方法。
表观遗传时钟似乎很有用，但解释起来有点复杂。在讨论生物钟时，我们不知不觉地接受了这样一个公理：只要一个时钟与实际年龄相关，它也就与生物学年龄相关，换句话说，与年龄相关的生理功能障碍相关。但这并不一定是真的！树木年轮与树龄相关，但似乎并不与树木的实际状况密切相关。基于表观遗传年龄的时钟与此类似。显然，它们确实与年龄相关的细胞功能障碍有关。但是，根据时钟的构建方式，它们也可能由与细胞功能障碍无关的完全基于时间的随机过程驱动。
本文译自 owlposting，由 BALI 编辑发布。