医学
mRNA癌症疫苗在48小时内解决胶质母细胞瘤
佛罗里达大学研究人员研发出一种个性化 mRNA 癌症疫苗，并在首例人体临床试验中快速重编程免疫系统攻击胶质母细胞瘤。这项研究于《细胞》杂志发表，结果与小鼠和患癌犬的试验一致。
佛罗里达大学的研究人员报告称，他们已经开发出一种 mRNA 癌症疫苗，并在首个针对四名成年患者的临床试验中快速重编程免疫系统以攻击胶质母细胞瘤。
他们的研究结果发表在《细胞》杂志上，与来自临床前小鼠研究和一项针对 10 只患有自发性脑肿瘤的宠物犬的新报告试验的结果一致。由于别无治疗选择，这些狗的主人同意让它们接受这种新疫苗的治疗。研究人员的目标是将这种 mRNA 疫苗纳入一项扩展的 I 期临床试验，纳入成人和儿童脑癌患者。
这项新策略利用患者自身的肿瘤细胞来创建个性化疫苗，并利用工程化的复杂脂质颗粒 (LP) 递送机制，产生可以同时作为疫苗和免疫调节剂的多层 LP 聚集体 (LPA)。
“我们不是注射单个颗粒，而是一团团包裹在一起的颗粒集群，就像洋葱一样，就像一袋洋葱，” 佛罗里达大学健康学院率先开发这种新疫苗的儿科肿瘤学家 Elias Sayour 博士说。“我们之所以这样做是因为这些集群比单个颗粒更能引起免疫系统的注意。” 犬类试验的结果表明，这种疫苗如何在几天内重新编程肿瘤微环境 (TME)，从而使激活的免疫系统细胞能够对抗肿瘤。
Sayour 博士说，报告研究中最令人印象深刻的发现之一是这种新型疫苗通过静脉注射后能如此迅速地触发强烈免疫系统反应以抑制肿瘤。他是佛罗里达大学彭博顿韦尔斯青少年脑瘤治疗中心 RNA 工程实验室的负责人，也是佛罗里达大学健康癌症中心和麦克奈特脑研究所的研究员。
“不到 48 小时，我们就看到这些肿瘤从我们所说的‘冷’肿瘤(免疫抑制，很少的免疫细胞，非常沉默的免疫反应)转变为‘热’肿瘤(非常活跃的免疫反应)。这非常令人惊讶，因为它发生得如此之快，这告诉我们我们能够非常迅速地激活免疫系统的早期部分来对抗癌症，这对于解锁免疫反应的后期效果至关重要。”
研究小组在论文中指出，“在首次人体试验中，RNA-LPA 诱导了胶质母细胞瘤患者快速释放细胞因子/趋化因子、免疫激活/运输、组织实验证实的假性进展以及针对胶质瘤的特异性免疫反应。这些数据支持 RNA-LPA 作为一种新技术，可以同时重新编程 TME 并诱导快速和持久性的癌症免疫治疗。”
胶质母细胞瘤是最具侵袭性和致命性的脑瘤类型，中位生存期约为 15 个月。目前的标准治疗方法包括手术、放疗和某些化疗联合方案。
这项新研究成果是七年研究历程中转化结果令人鼓舞的顶点，始于临床前小鼠模型，然后扩展到一项针对 10 只患有晚期脑癌且别无治疗选择的可汗宠物犬的研究。佛罗里达大学兽医学院兽医神经病学家 Sheila Carrera-Justiz 博士说，狗是恶性胶质瘤的天然模型，因为它们是唯一一种会经常自发性生长脑肿瘤的其他物种。她指出，犬类胶质瘤通常都是致命的。
研究小组报告说，犬类研究取得了令人振奋的结果。“在患有晚期胶质瘤的客户犬身上，RNA-LPA 提高了存活率并在单次输液后几天内重新编程了 TME，使其变得‘热’。” 在用个性化 mRNA 疫苗治疗宠物犬后，Sayour 的团队随后将研究推进到一项针对四名原发性 MGMT 未甲基化胶质母细胞瘤患者的小型 FDA 批准临床试验。这项研究旨在确保安全性并在扩大试验规模之前测试可行性。
该疫苗针对每位患者进行了个性化设计，旨在最大限度地提高免疫系统反应。为了生成每个疫苗，首先从每位患者手术切除的肿瘤中提取 RNA，然后将信使 RNA 扩增并包裹在新设计的可生物相容脂质纳米颗粒中，使肿瘤细胞在重新注入血液后“看起来”像危险的病毒，并引发免疫系统反应。
“在首次人体加速剂量滴定 [ADT] 研究 (n = 3) 中，我们表明 RNA-LPA 诱导了免疫难治性 MGMT 未甲基化胶质母细胞瘤患者快速释放细胞因子/趋化因子、免疫激活/运输和 T 细胞免疫扩增，”研究小组指出。“在扩展的 I 期试验中治疗的第一名受试者中，我们观察到第四次疫苗接种后出现显着的免疫反应，包括组织实验证实的假性进展，这支持 RNA-LPA 既可以作为外周和肿瘤内免疫调节剂，同时还可以诱导针对胶质瘤相关抗原的特异性免疫。”
该论文的共同作者、佛罗里达大学临床和转化科学研究所和佛罗里达大学脑瘤免疫治疗计划主任 Duane Mitchell 博士进一步表示：“证明以这种方式制备 mRNA 癌症疫苗会产生相似且强烈的反应在小鼠、自发患癌的宠物狗和人类脑癌患者中，这是一个非常重要的发现，因为我们通常并不清楚动物的临床前研究在多大程度上会转化为患者的类似反应。虽然 mRNA 疫苗和治疗方法自 COVID 以来无疑已成为热门话题，但这是一种新颖且独特的方法来递送 mRNA 以产生我们在动物和人类中看到的重要和快速的免疫反应。”
作者承认，该试验尚处于早期阶段，无法评估疫苗的临床效果，但犬类患者的中位生存期为 139 天，而患有该病的犬类的典型中位生存期为 30-60 天。作者还指出，一个限制是继续不确定如何最好地利用免疫系统同时最小化潜在的副作用。
“虽然先天和适应性反应对于癌症免疫治疗至关重要，但尚不清楚如何安排 RNA-LPA 的给药时间(新辅助与辅助治疗)和加强输液(每周、每两周、每月)或相关频率(总疫苗数量)，所有这些都要与包括放化疗在内的标准治疗方法进行协调，”他们补充说。有了这些知识，他们建议，有可能开发 mRNA 骨架结构，然后平衡先天和适应性免疫以最大限度地发挥效果。
但是，尽管存在这些限制，作者写道：“本文报告了一种重编程先天免疫的同时极化适应性免疫反应的不同方法。这些数据突出了先天免疫在克服肿瘤介导的免疫抑制中的重要性，这对于许多免疫学‘冷’肿瘤的长期成功适应性免疫疗法至关重要。” 研究结果表明，“... RNA-LPA 在不到 24 小时内迅速重新编程 TME，允许同时激活的 T 细胞发挥其效应器功能。这种方法克服了成功癌症免疫治疗的第一步，即肿瘤免疫抑制和全身耐受性，允许效应细胞在敌对的免疫调节宿主系统中竞争，以在小鼠、犬类和人类癌症中产生快速和持久的免疫反应。”
下一步将是一项扩展的 I 期临床试验，包括最多 24 名成人和儿童患者，以验证初始发现。一旦确定了最佳和安全的剂量，估计 25 名儿童将参加 II 期试验，Sayour 说。他是佛罗里达大学医学院莉莲韦尔斯神经外科系和儿科系的副教授，也是佛罗里达大学健康癌症中心的免疫肿瘤学和微生物组研究计划的共同负责人。
对于新的临床试验，Sayour 的实验室将与多机构联盟儿童神经肿瘤联盟合作，将免疫治疗方法发送到全国各地的儿童医院。他们将通过接收个别患者的肿瘤、在 UF 制造个性化疫苗并将疫苗送回患者的医疗团队来做到这一点，Sayour 说。他是佛罗里达大学健康癌症中心的免疫肿瘤学和微生物组研究计划的共同负责人。
研究人员希望这将成为治疗患者的新范式，并成为调控免疫系统的新平台技术。“我很高兴这如何现在可以与其他免疫疗法协同作用，或许可以解锁这些免疫疗法，”Sayour 总结道。“我们在本文中表明，实际上可以与其他类型的免疫疗法产生协同作用，因此也许现在我们可以采用免疫疗法的组合方法。”
本文译自 Inside Precision Medicine，由 BALI 编辑发布。