口腔微生物组可能是健康的关键

口中有无数的病毒、真菌和细菌。现在看来，保持它们的健康平衡可以预防从阿尔茨海默病到癌症等各种疾病。

去牙医诊所总是让人感觉不舒服：过时的花哨杂志、消毒液的气味，还有那不可避免的鱼缸。牙医诊所的候诊室并不怎么有趣，当你走进手术室时，情况只会更糟。椅子发出电动嗡嗡声向后倾斜，戴着口罩的医生说“张大嘴”，然后拿出一系列锋利的金属器械。难怪我们许多人出来后都会揉着牙龈，想知道还能拖多久才去下一次预约。

但或许我们需要重新调整一下我们与口腔健康的联系，因为现在越来越多的共识认为，照顾好口腔健康可能是被人低估的长寿和健康生活的秘诀。重要的是，不仅仅是拥有一口洁白的牙齿，还要照顾好我们的口腔微生物组：存在于我们口腔中的病毒、真菌和大约 700 种细菌。如果我们的口腔清洁不当，那里的有害细菌会遍布全身，从而引发或加重各种问题，包括心血管疾病、癌症、阿尔茨海默病和关节炎。另一方面，保持一切平衡，可以延缓身体机能下降。

好消息是，现在我们开始了解口腔微生物组的重要性，并且有一些方法可以帮助我们保持它的最佳状态。这不仅仅意味着刷牙和使用牙线，还可能包括针对牙龈疾病的新疫苗，甚至用由我们失落的人类祖先的微生物组成的口腔微生物组替代物沐浴你的牙龈。去牙医诊所可能不会变得更愉快，但我们有更多理由咧嘴笑了。

在过去十年左右的时间里，生物学家们已经证明我们内外都布满了微生物。这个由细菌、真菌和病毒组成的微生物组会深刻地影响你。最受关注的是肠道微生物组。我们知道它会影响我们的健康和体能，甚至与我们的情绪状态相关。

口腔微生物组却鲜为人知，但我们很早就了解了它。1891 年，美国牙医威洛比·D·米勒首次提出，细菌可以离开口腔，前往身体其他部位并导致疾病。芝加哥医学研究所的联合创始人弗兰克·比林斯后来推测，牙齿感染可能是类风湿性关节炎和其他疾病的原因。

直到 1989 年，我们才开始获得支持性的证据。当时，芬兰赫尔辛基大学中央医院的医生金莫·马蒂拉及其同事注意到，经历过心脏病发作的人群的口腔健康状况大约是控制组的两倍，即使考虑了年龄、社会阶层和吸烟习惯。两者之间似乎存在着确凿的联系。

近年来，DNA 测序技术得到了快速发展，使我们能够对口腔中的微生物进行分类。多亏了这一点，我们现在发现人们口腔中存在的细菌类型似乎与越来越多的疾病有关。例如我们知道，患有牙龈疾病的人患癌症的可能性比其他健康人群高出 20%。

阿尔茨海默病和牙龈疾病

最引人注目的例子可能是阿尔茨海默病。我们已经知道一段时间了，患有牙龈疾病的人患上这种疾病的风险更高，这种疾病会慢慢夺走人们的记忆、个性和认知功能。然而，直到最近，尚不清楚口腔健康状况不佳是导致阿尔茨海默病的原因还是结果。

然后，在 2019 年，科学家们发现了导致牙龈疾病的细菌物种(包括一种名为牙龈卟啉单胞菌)存在于因阿尔茨海默病死亡的人的大脑中。在他们的海马体(负责记忆的大脑区域)中还发现了由牙龈卟啉单胞菌产生的蛋白质降解酶牙龈蛋白酶。与此同时，患有慢性牙龈疾病的小鼠被发现其大脑中存在炎症、神经损伤和β-淀粉样蛋白斑块堆积——阿尔茨海默病的标志之一。如果口腔细菌进入了大脑，这就增加了它们可能是导致阿尔茨海默病的原因的想法。

我们也开始理解这是如何发生的。口腔的生物学结构使它成为一个脆弱的部位。牙齿与牙龈相遇的地方有一个小缝隙，称为龈沟。健康牙齿和牙龈的人，这个缝隙很小，但如果不正确刷牙，细菌就会堆积，导致发炎。随着牙龈变得更加发炎，它们开始远离牙齿，并形成一个更深的牙周袋。有害细菌可以在这种缺氧环境中隐藏并繁殖，然后，如果你有牙龈出血，它们会进入你的血液。“牙齿是人体最薄弱的环节，”马萨诸塞州剑桥市福赛斯研究所的牙周病专家阿尔多安·坎塔奇说道。

但由于我们的免疫系统，外来微生物在人体血液中的存活时间通常很短。那么，细菌是如何到达大脑的呢？有趣的是，坎塔奇及其合作者在今年早些时候的一项研究中表明，口腔细菌可能搭乘人体自身的免疫细胞。他的团队从没有明显健康问题的人中提取了一种名为中性粒细胞的白细胞。这些细胞是吞噬入侵细菌的专家。然而，当坎塔奇和他的同事将它们引入常见的口腔细菌脆弱拟杆菌时，这些微生物在被中性粒细胞吞噬后仍然存活了下来。白细胞并没有杀死它们，反而像特洛伊木马一样保护细菌免受其他免疫细胞侵害，并将它们运送到很远的地方。在旅行一段时间后，中性粒细胞破裂，释放出危险的货物。

坎塔奇还深入研究了当口腔细菌进入大脑后，阿尔茨海默病可能如何发作。在第二项研究中，他和他的同事给小鼠造成了牙龈疾病，观察细菌如何迁移到啮齿动物的大脑，然后测量大脑中各种细胞的数量如何变化。他们的主要发现涉及一种称为小胶质细胞的免疫细胞，当细菌出现在大脑中时，这种细胞被激活的更多。

小胶质细胞作为第一反应者，摧毁入侵的病原体并发出化学信号，召集其他免疫细胞加入战斗。它们还负责破坏 β-淀粉样蛋白斑块。因此，在这些人的大脑中，小胶质细胞已经在加班加点工作了。坎塔奇认为，当口腔细菌到达时，它们使已经过度扩张的小胶质细胞超负荷，并引发炎症的滚雪球效应。科学家已经怀疑炎症可能是导致阿尔茨海默病的根本原因。从这种观点来看，口腔细菌可能是另一个促成因素，可能是压垮骆驼的最后一根稻草。

肠道健康

口腔中的细菌也可以迁移并破坏其他许多部位，包括肠道。“通常情况下，如果健康人吞下细菌，它们要么在到达胃时因胃酸而被杀死，要么一旦到达肠道，就没有空间容纳它们，因为肠道已经充满了其他细菌，”伦敦国王学院的免疫学家乔安娜·内维斯说。然而，她和其他人都开始认为，如果一个人的肠道已经存在问题，那就为口腔微生物的入侵创造了机会。

患有炎症性肠病 (IBD) 的人群就是如此，炎症性肠病是一组免疫系统攻击消化系统某些部位的疾病。对 IBD 的一种假设性解释是，肠道内 lining 比平时更充氧，因此肠道更容易适应口腔细菌。有证据支持这一点：一项研究分析了 39 名接受择期结肠手术的 IBD 患者的肠道，结果发现受影响的活检样本中口腔细菌的含量比附近的健康结肠组织高得多。对于 IBD 患者，肠道 lining 可能会有渗漏，导致口腔细菌进入血液。这会让免疫系统变得疯狂，导致肠道攻击自身。已经在小鼠中进行的研究提供了证据表明情况可能如此。

因此，在阿尔茨海默病和 IBD 的情况下，我们可以认为口腔细菌是导致现有疾病变得严重的关键因素。然而，对于其他疾病，一些科学家认为口腔细菌可以作为病因。

心脏病

心脏疾病南非开普敦大学的心脏病学家恩托贝科·恩图西领导着一个团队，研究动脉粥样硬化性心脏病的病因，在这种疾病中，脂肪和胆固醇堆积在动脉中。这种堆积物称为斑块，会堵塞血管并可能导致心脏病发作或中风。恩图西已经发现，疾病的严重程度与一个人口腔中存在的细菌类型之间存在很强的联系。他并不孤单。另一项研究跟踪了 10,000 多名健康志愿者超过 15 年，结果显示患有牙龈疾病的参与者患中风的可能性是未患有该疾病的人的两倍以上。与此同时，另一项分析表明，牙龈疾病和掉牙分别使患冠状动脉疾病的风险增加了 24% 和 34%。

这一次，有充分的证据表明口腔细菌是直接的罪魁祸首。2011 年，马德里康普顿斯大学的牙周病专家埃琳娜·菲格罗领导的一组人从心脏病患者的颈动脉中刮下了斑块，并对其中的细菌 DNA 进行了测序。研究人员在斑块中发现了传统上与牙龈疾病相关的细菌，包括牙龈卟啉单胞菌。看来这些口腔细菌正在迁移到动脉并在那里定居。“它们非常擅长产生保护性生物膜层，这可以保护它们免受抗生素和人体自身的防御机制的侵害，”恩图西说。

一旦口腔细菌安顿下来，它们就会通过诱使免疫细胞释放称为细胞因子的化学信使来引发动脉粥样硬化。细胞因子会将 LDL 胆固醇(也被称为“坏”胆固醇)转化为一种特殊的氧化形式，该氧化形式会在动脉壁上积聚。在啮齿动物和猪身上进行的实验表明，即使是完全健康的动物，如果它们的冠状动脉被口腔细菌定植，也可能迅速出现心脏疾病。

显然，让我们的口腔微生物组变坏是非常危险的。很容易对这一切感到沮丧。毕竟，好莱坞之外谁拥有完美洁白的牙齿？幸运的是，照顾好我们的牙齿并不难。牙医建议每天用含氟牙膏刷牙两次，并用牙线或牙间刷清洁牙齿之间的缝隙。

即使你患有牙龈疾病，也有有效的治疗方法可以逆转这种情况，例如牙龈深层清洁，牙医会使用特殊器械刮掉牙龈线以下的牙菌斑、牙垢和细菌。抗生素、牙龈手术或拔除一些牙齿也是选择。坎塔奇说，没有证据表明牙齿美白或贴面等美容手术会对你的口腔微生物组有显着的帮助或伤害。

也可能有一种方法可以提前保护自己。澳大利亚墨尔本大学的牙科科学家埃里克·雷诺兹正在开发一种抗击牙龈疾病的疫苗。它的作用是让身体产生抗体来检测和中和牙龈卟啉单胞菌产生的那些麻烦的酶牙龈蛋白酶。2016 年，该疫苗在感染了这种细菌的小鼠身上进行了测试，结果保护了牙齿所在的牙槽嵴免受降解。雷诺兹现在计划进行人体试验。

与此同时，宾夕法尼亚州立大学的人类学家劳拉·韦里奇提出了一个更激进的想法。这一想法源于她和她的团队在过去十年中所做的工作；研究从大约 20,000 年前到现代的人类遗骸牙齿上的牙菌斑。她表示，总体而言，尼安德特人和古人类的口腔健康状况非常好。尼安德特人牙齿中只有几个已知的蛀牙，这些蛀牙来自他们食用橡子(一种含糖量相对较高的食物)的地方。但他们的牙齿上仍然堆积了牙菌斑，韦里奇的目标是分析其中的 DNA，以重建人类口腔微生物组的历史。

到目前为止，她发现我们祖先的口腔微生物组在我们的饮食从狩猎采集转变为农业(大约 8000 年前)后变得明显不健康。韦里奇说：“当时，人们的饮食发生了巨大变化，开始吃更多的碳水化合物，这选择了我们与龋齿等疾病相关的微生物类型。”在她尚未发表的作品中，她发现口腔微生物组中类似的阶梯变化发生在工业革命和第二次世界大战之后。

口腔微生物组移植

这些结果本身就令人着迷，也让韦里奇产生了另一个想法。我们能用古人拥有的健康版本来替换我们现代糟糕的口腔微生物组吗？这件事会有先例，因为粪便移植已经用于帮助补充肠道微生物组。对于口腔类似物，韦里奇设想将细菌装入类似于牙套的装置中，该装置将在牙齿上佩戴很短一段时间，让微生物在口腔中定居。

韦里奇与澳大利亚阿德莱德大学的彼得·齐尔姆及其同事合作，已经确定了我们祖先口中以及健康志愿者口中发现的一组有益微生物。“我们知道，今天世界上有些人吃很多糖，从不刷牙，从不去看牙医，但奇迹般地从未患过龋齿，”韦里奇说。“这些人就是我们作为口腔微生物组移植的捐赠者招募的对象。”

她的团队已经在大鼠中进行了成功的移植，但在该技术应用于人类之前还需要做更多的工作。例如，一个令人担忧的是，不同人群的口腔生物群落不同，因此给澳大利亚土著人提供来自欧洲人的细菌可能是无效的甚至有害的。还需要考虑如何培育我们祖先拥有的微生物，其中许多微生物现在已经不容易获得。

韦里奇表示，我们根本不知道如果我们将生活在祖先嘴里的微生物带到现代嘴里会发生什么——因此我们必须谨慎行事。“把这一切都放在一起将是一个难题，”她说。“但这是一个我们非常乐于解决的难题。”

本文译自 New Scientist，由 BALI 编辑发布。