@ 2022.07.16 , 16:24

血细胞缺失Y染色体与心力衰竭风险上升相关

人类基因中的错误是生活的一部分。DNA复制时,各种“印刷”错误会潜入我们的基因——随着时间的推移而累积,从而在整个身体中形成一个具有独特代码的细胞“马赛克”。有些细胞甚至会失去整条染色体。

这方面的一个例子是白细胞缺少Y染色体的情况。mLOY(表示Y染色体的马赛克缺失),比你想象的更常见,发生在大约40%的70岁以上的男性中。

尽管 Y 染色体长期以来一直被认为是一个不断缩短的遗传荒地,其中充满了可有可无的 DNA块,但缺少Y染色体可能会对健康造成严重后果。

在流行病学研究中,mLOY 与更短的寿命和更大的年龄相关的疾病(如癌症和阿茨海默症)的风险有关。现在,根据一项模拟人体状况的动物实验,mLOY 也可能与心脏功能受损有关。

一段时间以来,尚不清楚血细胞中丢失Y染色体如何导致器官损伤和身体其他部位的疾病,并增加与年龄相关的疾病的风险,尤其是心血管疾病和中风。

由日本大阪城市大学医学研究生院心血管研究员Soichi Sano领导的团队更深入地探讨了这些问题,并展示了mLOY如何引发导致小鼠心力衰竭的疾病。

他们使用著名的基因编辑工具CRISPR来改造小鼠的白细胞,以模拟人类mLOY。

经CRISPR编辑的小鼠,寿命比正常的小鼠短,且心脏疤痕增加;这种情况被称为心脏纤维化,会使心脏组织变硬并与心力衰竭有关。

乌普萨拉大学的遗传学家和资深作者 Lars Forsberg 说:“我们看到 [在小鼠中] 的 mLOY 会导致纤维化,从而导致心脏功能下降。”

为了对照流行病学数据检验这些发现,研究人员随后分析了来自英国生物银行的数据,数据源自一项长达数十年的研究,收集了大约50万典型老年人的遗传和健康信息。

他们发现,在研究开始时血液中含有mLOY细胞的男性在平均11年的随访期间死于心力衰竭和其他类型的心血管疾病的风险增加。

“这一观察结果与小鼠模型的结果一致,表明 mLOY 对人类也有直接的生理作用。”Forsberg 说。

当然,这还需要更多的论证。丢失Y染色体不太可能是与年龄相关的疾病的唯一诱因,这些疾病与大量细胞过程出错以及随着时间的推移积累的大量遗传突变有关。

慢性炎症是导致许多衰老疾病(包括癌症和阿尔海默症)的另一个可疑的真凶。因此,正如Forsberg和其同事所指出的,要解开炎症和纤维化之间复杂的相互作用以及 mLOY 在两者中的作用,还有更多工作要做。

再次回到小鼠模型,Forsberg 和同事们还发现了一种可能的治疗方法来缓解mLOY的影响。研究人员通过阻断具有Y染色体缺陷的免疫细胞的信号通路,注意到随后的纤维化被部分逆转。

“mLOY 与纤维化之间的联系非常有趣,特别是考虑到心力衰竭、肺纤维化和某些癌症的新治疗策略。”Forsberg 说。

尽管抵消血细胞中Y染色体丢失的潜在疗法还有待开发,但是我们知道现在有必要做什么:戒烟是一个明智之举,因为研究还表明,吸烟的男性出现血细胞中 Y 染色体缺失的可能性是不吸烟者的三倍以上。

该研究发表在《科学》上。

https://www.sciencealert.com/losing-a-y-chromosome-can-be-deadly-in-men-now-we-might-know-why


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