蛋友投稿：电针激活神经元以关闭炎症

文章来源：https://www.nature.com/articles/d41586-021-02714-0
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-04001-4

哈佛医学院的马秋富团队发现小鼠足三里可以通过激活表达Prokr2 的神经元驱动迷走神经-肾上腺网络抵抗严重感染造成的炎症。

表达特定分子标记的神经元被“电针”刺激激活。然后，他们可以在炎症性败血症小鼠模型中介导治疗的抗炎作用。

神经元网络已经进化到可以控制器官功能。有一种称为电针的技术长期以来一直被用于激活这些网络，当被称为穴位的身体特定点受到电刺激，就可以调节某些器官的功能以治疗各种疾病。这是新兴医学领域生物电子医学的一个关键方向。然而，关于在特定穴位介导电针效应的神经元网络我们还知之甚少。刘等人在Nature上发表文章，表明在小鼠中，对后肢穴位进行电刺激，一组表达Prokr2 的神经元就可以控制以致死性脓毒症为特征的肆无忌惮的炎症反应。

穴位是根据人们对这些部位刺激的反应来选择的。但是，有些穴位是有争议的，因为它们的刺激会根据刺激的类型产生不同的效果。腿部足三里(ST36)穴位位于人体膝下约2厘米处，是缓解炎症最常受刺激的部位。然而，足三里的电针刺激 (ES) 可以根据强度引起相反的效果。足三里的高强度电针刺激激活交感神经系统，支持对压力的“战斗或逃跑”反应，而低强度刺激激活副交感神经系统，调节休息期间发生的生理功能。确定激活每个系统所需的神经元网络将使我们能够设计出比目前可用的更可靠、更具体和更有效的治疗方法。

足三里的刺激有可能抑制各种疾病的严重炎症，包括感染和自身免疫性疾病。 一个戏剧性的例子是严重的败血症，在这种情况下，身体对感染的炎症反应失控，最终损害器官并变得比原始感染更危险。尽管使用现代抗生素治疗初始感染，但脓毒症还是医院死亡的主要原因，约占美国所有死亡人数的9%。

先前的工作表明，对足三里的低强度电针刺激激活了副交感神经网络，其中迷走神经将信号从大脑传送到位于肾脏顶部的肾上腺，以抑制严重的炎症。刘等人向小鼠注射细菌分子以引发难以控制的炎症反应，使其产生达到有害水平的炎症因子。作者表明，迷走神经-肾上腺网络的激活是由穴位处表达Prokr2 的神经元介导的。选择性破坏这些神经元可以阻止低强度足三里电针刺激抑制炎症，但不会改变高强度足三里电针刺激激活交感神经系统的能力。相反，表达 Prokr2 的神经元的人工激活模拟了低强度足三里电针刺激的作用，也激活了迷走神经-肾上腺网络并控制了炎症。这些结果首次提供了一种神经元的分子标记，可以将其作为设计特定刺激方法以控制离散器官功能的目标。

先前发现由低强度足三里电针刺激激活的迷走神经-肾上腺网络通过诱导肾上腺产生儿茶酚胺分子来发挥其抗炎作用。儿茶酚胺控制健康身体的许多过程，并用于治疗包括低血压在内的各种疾病。儿茶酚胺类多巴胺和去甲肾上腺素可通过抑制特定免疫细胞及其炎症因子的释放来抑制炎症反应；它们通过分别激活这些细胞上的多巴胺能1型受体和β2-肾上腺素能受体来实现这一点。

Liu及其同事的发现揭示了足三里电针刺激激活迷走神经-肾上腺网络的细胞途径。 表达Prokr2的感觉神经元细胞位于脊髓下部称为背根神经节的结构中，并且在支配足三里穴位的坐骨(后肢)神经中具有长突起。这些神经元将感觉信息从后肢沿脊髓向上传送至孤束核 (NTS)，这是大脑中的一种结构，可接收来自身体内部器官的感觉信息。在NTS中，表达Prokr2的神经元通过激活神经元的离散网络来协调各种生理功能，例如背运动核中的神经元网络，包含构成迷走神经的神经元细胞体的大脑区域。

表达Prokr2的神经元的分布提供了有关激活迷走神经-肾上腺网络的神经的关键信息。足三里穴位位于坐骨神经分裂成小腿神经、胫神经和腓神经的位置，目前尚不清楚这些神经中哪一条对针刺刺激最有效。足三里以下深部组织中表达Prokr2的神经元的位置预测低强度足三里电针刺激的抗炎作用取决于腓总神经的深层神经支配，而不是腓肠神经更浅表的皮肤神经支配神经。事实上，作者证实，切断腓神经，而不是胫神经或腓肠神经，会阻止足三里刺激的抗炎作用。

同样，身体其他部位表达 Prokr2 的神经元的存在可能与其他可以激活迷走神经-肾上腺网络的穴位有关。作者没有观察到腹筋膜中表达 Prokr2 的神经元，而且证实刺激天枢(ST25)等腹部穴位不会引起肾上腺反应。相比之下，如作者证实的那样，支配前肢的脊髓上部区域表达 Prokr2的神经元的富集表明，肘部手三里 (LI10) 穴位的刺激也可以引起儿茶酚胺的产生。

这些研究具有相当大的临床意义，因为在用电针治疗时，通常会同时刺激多个穴位。确定表达Prokr2的神经元分布的位置有助于确定可以一起刺激哪些穴位以提高治疗效果。需要进一步研究以确定在不同穴位刺激表达Prokr2的神经元是否会触发相同的反应或对迷走神经及其生理功能产生不同的影响。

迷走神经是体内最长的副交感神经，支配多个器官，对它的刺激可以触发各种作用，包括两种抗炎机制。首先，它可以诱导儿茶酚胺(主要是多巴胺和去甲肾上腺素)从肾上腺释放到血液中。其次，它可以诱导脾脏中去甲肾上腺素的产生，以激活称为淋巴细胞的免疫细胞，从而产生乙酰胆碱分子，从而抑制另一种称为脾巨噬细胞的免疫细胞。未来的研究应该确定不同的穴位是否可以差异地诱导这两种机制。

激活特定神经元网络以诱导预期效果同时避免不良副作用的能力将具有显着的临床优势。许多常规药物治疗会产生非特异性副作用，因为稳定的药物分子会扩散到全身。相比之下，儿茶酚胺的半衰期相对较短，约为1到4分钟，因此更能在局部发挥作用——例如，促进心脏肌肉的收缩，或放松肺部。因此，特定神经元网络的刺激可以驱动离散网络中儿茶酚胺的产生，并在特定器官中引起局部效应，避免非特异性的副作用。

如果电针可以选择性地激活特定的神经元网络，那么设计电针刺激治疗来诱导局部效应可能是可行的，类似于心脏起搏器(植入胸部以控制心跳的电子设备)。 因此，最终有可能使用电针刺激在身体的某些部位引起局部抗炎机制——例如关节炎膝盖或慢性炎症性肠病患者消化道的特定部分——而不是抑制整个免疫系统，这会增加感染的风险或导致身体其他部位的副作用。