3种新概念肺部微生物模型

一百年前，也就是在巴斯德对肺炎球菌做出描述二十年后，著名的临床大夫，威廉奥斯勒爵士如是描述道肺炎：“死人之长”，“百病之首”，和“一旦得上，就不能改变病情周期，一切听天由命”。后来随着人们对疾病的认识和研究，以及抗生素和疫苗的帮助下，肺炎终于在二十世纪中叶从人类最担忧的疾病榜单上下来了。即便如此，这么多年来病原抗药性的产生，以及再未有对付肺炎的新方法被发明出来的情况下，肺炎仍就是致死或致残的一个重要疾病。全球范围内(考虑到发展中国家)，它给人类的负担比癌症、心血管疾病和糖尿病更重。

自从抗生素诞生以来，从未有一种新模型被应用到肺炎的相关实践中。在微生物非培养鉴别新技术的支持下，人们发现，不同于之前的认识——健康肺部极少出现微生物感染，肺部的微生物不仅呈现多样性，并且十分有活力。我们( Dr Robert P Dickson MD a 通讯作者, John R Erb-Downward PhD, Gary B Huffnagle PhD)在此提出三种新概念的模型，分别是：肺部生物地理学孤岛适应模型，环境梯度影响肺部微生物模型，正反馈型肺炎螺旋递增模型。我们认为肺部的微生物符合复杂可适应性系统的一切特点，即有限空间内不同群之间相互作用影响，每个群其自身可适应环境变化。复杂可适应系统的行为从根本上不同于传统的肺炎线性模型，因此需要全新的方法(模型)来研究。

模型一：肺部生物地理学孤岛适应模型

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我们早就知道上呼吸道中有多种微生物存在，可现在最新的教科书上仍然有这么一句话：健康的肺部没有细菌。在此，我们借鉴了MacArthur和Wilson1963年提出的岛屿生态地理学平衡模型。这个模型原本用来综合描述一个岛屿环境中的植物和动物种群。他们发现马来西亚群岛中，小岛上的种群丰富度与这个小岛离大陆(大岛)的距离成反比。Mac和wil猜测，与大陆的距离，是该岛外来种群迁徙速率的主要决定因素；单独观察岛上的种群，它的丰富程度则取决于大陆本身的面积，面积越大，种群越丰富；同时猜测种群灭绝的速度也与大陆面积挂钩。将外来种群迁徙速率和本土种群灭绝速率表示在X轴上，这就给了我们一个可以预测岛屿种群丰富程度的概念模型(图A,B)。

图C便是将这个模型的概念应用于肺部微生物，在一个支气管的确定部位，微生物群的丰富程度主要受上呼吸道下来的外来群的影响，通过平滑肌运动、微量误吸(细小食物误入呼吸道)、气体流动等方式，外来菌群迁徙进入此区域；而咳嗽、纤毛清洁、人体本身的免疫等作用下，不断有菌群灭绝。图D是可以影响模型中迁徙率和灭绝曲线斜率的因素。

这个模型本身也有自己的局限，他只是预测总菌群的数量，而不能给出一个特定菌群的变化情况。

模型二：环境梯度影响型肺部微生物模型

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人们总是习惯把呼吸道分为上呼吸道和下呼吸道，在下呼吸道感染病原菌的分类中，教科书上并不给出每种病原菌对肺部具□□置的特定偏好，因为除了极少数特例，微生物学家和临床医生总是把下呼吸道当成一个整体，但事实上，肺部内每个区域都不是一模一样的，肺内部的表面积可达人体皮肤面积的30倍之多，每一个部位的供血、氧含量、PH、温度、空气含量等等都是不尽相同的。所有这些因素都可以影响到微生物的生长，并且催生出不同区域不同的优势菌群。为此我们建议应用环境生态学中的环境梯度模型，一个描述随着空间逐渐移动，诸如温度、湿度等环境影响因子梯度变化的模型。

图2A显示的是非不同部位的气体交换情况，图B显示的是肺不同部位空气和组织温度情况，图2C显示的是不同浓度的营养状态下，三种藻类的生长情况。这个模型就可以显示出环境因素对微生物(单个)种群的影响。这个模型同样可以解释下呼吸道不仅存在，并且还活跃着微生物。

模型三：反馈型螺旋递增肺炎模型

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传统的肺炎模型对致病过程的描述是这样的，病菌进入到下呼吸道，击败并淹没了宿主免疫，开始迅速的大量繁殖。在这个模型中，许多致病因子是需要猜的：病原菌大小、毒性强弱、宿主免疫强弱等。这些因子中的任意一个改变都会改变病原菌的组成比例和肺炎的严重程度。但是肺微生物群落研究表明，很多时候传统的线性模型并不准确。

急性肺炎的发病过程是很复杂的，单单一种细菌，除了考虑前文提到的温度、PH、氧含量、营养等等，还要考虑这种细菌与其他细菌之间的相互影响，包括直接影响，如群体感应分子，和间接影响，如对营养物质的竞争等等。这一切因素相互综合以后显示，肺部的微生物生态完全符合复杂适应模型的特点。复杂适应模型从根本上就不同于传统的线性模型，在传统模型中一个小小的变量最终不会影响其结果的显著变化，而复杂适应模型中，有的情况下微小的变量却会起到四两拨千斤的效果。更何况传统模型考虑病情时只是简单的把各种不利因素简单的叠加起来，来考虑病情程度，真实的肺炎可远不是这么简单。

就以环境生态学中经常用到的螺旋递增复杂适应模型举例，如图3A所示，模型内一个单一细菌在肺内的繁殖至少受到两种以上的制约因素限制，A和E。一种细菌开始大量繁殖，引起炎症反应，反过头来杀死大量的所有种群细菌，抑制细菌继续繁殖(A)，当细菌繁殖的时候，越来越有限的营养物质也会反过头来制约细菌(E)。但是当炎症严重到一定程度时，会对肺上皮细胞造成机械性损伤(B)，大量的含有营养的细胞液等物质被释放(C)，从而一定程度解决了营养不足(D)，细菌增生再次被激活(E)。这样的循环数次，每一次都会放大菌群繁殖速度。这个模型只是许多类似反馈模型中的一个，此外，这类模型能更好的解释诸如医院获得性肺炎(HCAP)等有抗生素参与的疾病。

本文译自 thelancet.com，由 cloudwalker 编辑发布。