医学
mRNA疗法实现人类皮肤年轻化
新mRNA疗法通过调控ATF3基因有效减缓肌肤衰老，提升细胞再生和胶原生成。
衰老的主要特征是功能逐渐下降，部分原因是分子损伤的积累。人类皮肤会经历时间性老化和环境降解，尤其是紫外线引发的光老化。老化带来的结构和生理变化包括干细胞减少导致的表皮变薄，以及胶原生成减少导致的真皮萎缩。我们在此展示了一个皮肤老化的单细胞图谱，通过分析年轻、中年和老年人的样本，包括日晒和非日晒区域。这一图谱揭示了不同皮肤细胞类型的年龄相关性变化，如表皮干细胞、成纤维细胞、毛囊细胞和内皮细胞。通过该图谱，我们发现基底干细胞的变化在老化过程中尤为明显，甚至超过了成纤维细胞等其他皮肤细胞。在基底干细胞中，我们发现ATF3是一个新的皮肤老化调控因子。ATF3是一种参与衰老过程基因的转录因子，随着年龄增长，表达量减少了20%。基于这一发现，我们开发了一种创新的基于mRNA的治疗方法以减缓皮肤老化。经过ATF3 mRNA处理的皮肤细胞中，细胞衰老减少了25%，而基底干细胞的增殖能力增加了20%以上。更重要的是，我们还发现角质形成细胞与成纤维细胞之间的相互作用在治疗中起着关键作用，ATF3对基底细胞的恢复显著提高了成纤维细胞的胶原生成，约提升200%。我们总结道，ATF3靶向的mRNA疗法通过调控特定的细胞机制，有效逆转皮肤老化，为人类皮肤的重焕活力提供了一种新颖的、针对性强的方法。
衰老是一种基本的生物过程，以细胞功能逐步下降为特征，主要由分子损伤累积驱动。皮肤老化既表现为时间性变化，又受环境影响，尤其是紫外线引发的光老化，导致显著的结构和生理退化。由于皮肤作为人体抵御外部环境的屏障至关重要，研究有效的抗衰策略显得尤为迫切。
目前已有多种皮肤抗衰疗法，如维甲酸应用、强脉冲光、激光疗法及富血小板血浆和间充质干细胞等生物疗法。然而，尚未有明确且有效的皮肤年轻化疗法，尤其是能够同时应对皮肤老化的内因和外因的治疗手段。这一缺口可能与不同皮肤细胞在衰老过程中分子变化的理解不足有关。过去大多数研究集中于成纤维细胞的老化和复原机制，但皮肤老化的研究也必须包括基底干细胞等其他受影响的皮肤细胞群体。因此，皮肤老化的复杂性和现有疗法的局限性进一步凸显了深入实验研究皮肤老化基本路径的重要性。
在本研究中，我们运用了单细胞组学技术，构建了一个全面的人类皮肤图谱，展示了不同年龄和皮肤条件下的基因表达模式差异。通过这一方法，我们在基底干细胞中发现了ATF3是皮肤老化的关键调控因子。研究表明，ATF3的表达随着年龄增长显著降低，这会导致细胞衰老增加，并改变角质形成细胞调节的成纤维细胞胶原生成。基于这一发现，我们开发并实验验证了一种创新的mRNA疗法，通过合成并向体外角质形成细胞传递ATF3 mRNA，我们观察到细胞衰老减少，同时角质形成细胞和成纤维细胞激活增加，涉及角质形成细胞与成纤维细胞之间的信号交流。这一新疗法展现了在细胞水平逆转皮肤老化的显著潜力，能够同时应对皮肤老化的内因和外因机制。