医学
CAR-T细胞疗法挑战免疫病，“不治之症”有望治愈
CAR-T细胞疗法让顽固性红斑狼疮患者实现药物缓解，或将改写免疫病治疗格局。
长期以来，红斑狼疮被视为一种无法治愈的疾病。但最近的突破燃起了新的希望。
医生常说，没有两个红斑狼疮患者的症状是完全相同的。该病让免疫系统失控，几乎可以攻击身体的任何器官，且发作位置和时间难以预测。一个患者可能在脸上长出像13世纪医生命名该病时形容的“狼咬痕”般的皮疹，另一个患者可能肾衰竭，还有的患者肺部积液。然而，不变的是医生会告诉每位患者，他们将终身与红斑狼疮相伴。免疫系统将自身当成敌人的现象一旦形成，就不会再放松警惕。这种病无法根治，其他免疫疾病也是如此。
然而，两年前，德国一项研究颠覆了这些传统认识。五名无法控制的红斑狼疮患者在接受一种被改用于癌症的CAR-T细胞疗法后，症状完全消失，免疫系统中的失控细胞被清除。第一个接受治疗的患者如今已无症状将近四年。哥伦比亚大学的红斑狼疮专家Anca Askanase表示，“我们从未敢想过治愈这一疾病”。然而，CAR-T的显著效果让人们看到了新的曙光。全球已有超过40名红斑狼疮患者接受了CAR-T治疗，大部分人不再依赖药物。虽然这些患者是否能够终身痊愈还言之过早，但这一可能性已不再遥远。
除了红斑狼疮，医生们希望CAR-T疗法能够推动其他免疫疾病的突破。近年来免疫病发病率持续上升，CAR-T已在实验中用于多发性硬化症、肌炎和重症肌无力等免疫病患者，且取得了一些成效。受到CAR-T疗法启发，研究人员还在癌症治疗中借鉴了其他更便宜、更简单的方案，以消除异常免疫细胞。虽然这些方法并不一定都能奏效，但未来几年或许能为某些最顽固的现代疾病带来转机。
CAR-T疗法最初是为消灭血液癌细胞而研发的，之后科学家发现它也能用于杀死在免疫疾病中失控的特定白细胞(即B细胞)。一些研究团队尝试用CAR-T疗法治疗一种名为寻常型天疱疮的免疫病，另一些则用它对抗红斑狼疮。这些尝试在实验鼠身上显示了成效，但在此之前，仅有少量科研证据支撑该疗法的应用。
当时，德国埃尔朗根一名20岁女子向医生求助，愿意尝试任何方法来治疗她严重失控的红斑狼疮。传统长期药物治疗对她完全无效，肾、心、肺功能全面衰竭，独自行走仅能走30英尺。医生同意试用CAR-T疗法，尽管它风险不小，但红斑狼疮已严重威胁她的生命。
CAR-T疗法的核心是让患者的免疫系统与自己对抗。医生先从她的血液中提取T细胞，并改造成能识别并摧毁引发狼疮的B细胞的嵌合抗原受体T细胞。CAR-T细胞在癌症患者中可能引发严重的炎症反应，医生担心免疫系统已经超负荷的狼疮患者会面临同样风险。埃尔朗根大学的血液肿瘤学家Fabian Müller说：“我们将T细胞活化至极限，再注入一个激活的免疫病患者体内，简直疯狂。”幸运的是，这位女子没有出现严重副作用，其他患者也未出现不良反应。现在，这些患者生活正常，无需服药，也不再有症状。医生告诉我，这位过去只能步行30英尺的女子如今每周跑步五次，还重返学校，甚至考虑攻读免疫学硕士。
Müller和同事认为，CAR-T疗法通过消灭足够多的B细胞，重启了患者的免疫系统。CAR-T细胞能精准定位并摧毁藏匿在身体各处的B细胞。尽管患者的B细胞数量最终会恢复，但新生成的B细胞不再攻击自身。癌症患者通常在五年缓解后被视为“痊愈”，首位接受CAR-T治疗的红斑狼疮患者距离这一标志不远。不过，马里兰州风湿病专家Donald Thomas表示，这一疗法无法消除患者的遗传倾向，是否真正治愈仍需时间来验证。
但这些非凡的成果已在生物科技公司中掀起了研究热潮。为癌症治疗而创立的CAR-T公司正转向攻克免疫疾病，辉瑞、阿斯利康和诺华等大型制药公司也纷纷投入研发。Askanase如今参与了五项相关试验，她甚至还经常接到其他公司咨询。她说，“现在的兴趣如此之高，病人都不够用了。”美国有约150万红斑狼疮患者，但其中只有极少数适合参加试验：既需要病情严重到无法通过常规药物控制，又不能因为脏器受损过重而无法参与试验。
目前，CAR-T在美国仅通过临床试验用于红斑狼疮及其他免疫疾病，实际可获得的机会非常有限。Jonathan Greer医生在佛罗里达的一家七人诊所中从未有患者接受过CAR-T治疗。他甚至不知道佛州有无医护中心具备此类试验的能力，因此有兴趣的患者不得不前往外州。
即便CAR-T最终获得FDA批准用于免疫疾病，治疗过程依然昂贵而漫长。因为疗法需要使用患者的细胞进行改造，难以规模化。CAR-T的癌症治疗费用约为50万美元，患者还需接受化疗以清除现有T细胞，为CAR-T细胞“腾位”，这也增加了风险。在红斑狼疮患者中，通常需要逐渐停用原有药物，而这可能导致病情恶化。所有这些复杂性使得当前的CAR-T疗法仅适合严重红斑狼疮患者，即那些其他疗法无效的患者。
癌症研究领域早已意识到CAR-T疗法的局限性，并提出了一些简化方案。目前一些更为简便的B细胞杀灭策略正从血癌领域引入免疫病治疗，包括使用供体T细胞、另一种名为自然杀伤细胞的免疫细胞，或通过分子连接T细胞和B细胞进行定向消灭。这些分子称为双特异性T细胞连接器(BiTE)，Müller表示它们“便宜、快速且简单”，但可能无法深入渗透B细胞藏匿的组织。然而，《新英格兰医学杂志》9月的两篇案例报告显示，BiTE在少数免疫病患者中表现出有效性，包括红斑狼疮。类似的BiTE分子也可用于免疫病。
Askanase认为，这些简化疗法或许已“足够好”。它们易于操作的特点有可能超越定制的CAR-T疗法，后者难以覆盖全球数百万的红斑狼疮患者，成本过高，操作繁琐。即使CAR-T疗法未被广泛用于免疫疾病，它也为今后的创新疗法打开了大门，或将彻底革新这些疾病的治疗方式。
本文译自 The Atlantic，由 BALI 编辑发布。