医学
新疫苗有望根除阿尔茨海默病
一种新的疫苗有可能预防阿尔茨海默病的发生，并减缓其进展。如果临床试验效果良好，这种疫苗有望彻底消除痴呆症。
“我的目标非常简单，我想对人类的痛苦产生最大的影响，”生物技术公司Vaxxinity的联合创始人Lou Reese说。他可能会实现这一点。如果一切按计划进行，到2030年，该公司将提供一种新药，彻底改变我们对世界上最可怕疾病之一的治疗方法，甚至可能导致其根除。
这种疾病是阿尔茨海默病，是最常见的痴呆症形式，给人们及其亲属带来难以言喻的痛苦。它和其他形式的痴呆症被视为一颗定时炸弹，随时准备在日益老龄化的人群的大脑中爆炸。
但现在看来，可能有一种方法可以解除这个问题。总部位于佛罗里达州卡纳维拉尔角的Vaxxinity正在研发一种旨在阻止阿尔茨海默病进展甚至阻止其一开始就发展的疫苗。几家其他公司也在进行同样的研究，这种方法显示出巨大的希望。哈佛医学院的Dennis Selkoe说：“社会正在进入一个时代，其中阿尔茨海默病的肆虐不再是不可避免的。”
大约5500万人患有痴呆症，预计到2050年这个数字将上升到大约1.4亿，对患者、他们的家人以及我们的医疗和社会保健系统产生灾难性的后果。
在2021年，世界卫生组织估计，到2030年，全球痴呆症的成本可能达到近2.8万亿美元。
痴呆症有多种类型，但阿尔茨海默病占了其中的大部分，占病例的60%到80%。这是一种神经退行性疾病，会破坏大脑，导致人们逐渐失去记忆、个性和独立性。正如1901年患有这种疾病的第一人Auguste Deter告诉她的医生Alois Alzheimer：“我已经迷失了自己。”
直到最近，几乎没有什么可以帮助患有阿尔茨海默病的人重新找到自己。无数的实验疗法显示出初步的希望，但最终都失败了。市场上有一小撮已确立的药物，但它们几乎无法减缓疾病的进展，更不用说治愈它。
阿尔茨海默病是由什么引起的
为了真正战胜这种疾病，我们需要知道它的原因。自1900年代早期阿尔茨海默病首次被同名德国精神科医生治疗时描述以来，就有线索。在她于1906年去世后，阿尔茨海默解剖了她的大脑，发现它充满了神经元之间的粘性、异常蛋白质沉积物和它们内部的蛋白质缠结。这些沉积物或斑块成为——并且仍然是——该疾病的标志性特征。在1980年代，各种研究人员发现它们是由一种以前未知的蛋白质形成的，他们将其命名为β-淀粉样蛋白。与此同时，细胞内缠结由一种称为tau的已知蛋白质的修饰形式组成。
这些发现导致了1992年的淀粉样蛋白级联假说。β-淀粉样蛋白通常在脑中以可溶性且有用的蛋白质形式存在，但级联假说认为阿尔茨海默病的关键事件是该蛋白质异常聚集为固体斑块。然后，这触发了tau缠结的形成，导致神经元的功能障碍和死亡。究竟是什么引发了这种级联在很大程度上是未知的。尽管如此，这很快成为阿尔茨海默病病因的主导假说。
制药公司很快开始试验旨在靶向β-淀粉样蛋白并将其分解的小分子药物。在2001年至2021年之间，数十种化合物进入临床试验，但没有一种成功：它们不起作用、有毒副作用，或两者兼有。因此，淀粉样蛋白级联假说不再受欢迎，促使研究人员提出各种其他原因和机制。
例如，病原体假说认为真正的根本原因是细菌进入大脑，而斑块是免疫系统对感染的过度反应。我们知道tau蛋白会导致神经炎症——一种损害神经元的免疫炎症——因此另一种思路是，这是我们真正需要对抗的。这些假设并不相互排斥。但仍然，关于阿尔茨海默病的真正运作方式存在很多分歧。Selkoe将其描述为一组“沸腾的科学争议”。
现在，一条新的研究线正在平息这些争议。已经转向使用免疫系统本身来攻击淀粉样蛋白斑块。一种实现这一目标的方法是使用疫苗。最熟悉的疫苗是那些用于抵御传染病的疫苗，它们主要通过提示免疫系统产生针对入侵者的抗体来发挥作用。然而，疫苗也可以用来靶向有问题的蛋白质，如β-淀粉样蛋白。
这个想法并不新鲜。1999年，Elan Pharmaceuticals的科学家开发了一种针对β-淀粉样蛋白的疫苗，并证明它可以清除一种经过基因工程改造患有阿尔茨海默病样症状的小鼠体内的蛋白质。他们还开发了一种单克隆抗体——一种在试管中制成的注射抗体——具有相同的效果。这两种免疫疗法都被匆忙投入了人体试验。两者都不起作用。
痴呆症疫苗
然而，这个概念延续了下来，并最终在三年前以生物技术公司Biogen开发的单克隆抗体形式取得了成功，该公司总部位于马萨诸塞州剑桥市。它的工作原理是与β-淀粉样蛋白的有毒聚集体结合，提示免疫细胞吞噬它们。2021年6月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了该药物。Aducanumab成为自2003年以来获得批准的第一种阿尔茨海默病药物。
Biogen现在已经放弃了aducanumab，因为它所说的非医疗原因，转而支持一种名为lecanemab的类似单克隆抗体，它是与日本公司Eisai共同开发的。在临床试验中，这种药物在大多数——但不是全部——参与者中显著减少了认知能力下降。同样，它也减少了他们独立生活的能力下降。去年，FDA批准将其用于患有早期阿尔茨海默病的人。另一种淀粉样蛋白破坏性单克隆抗体，礼来公司的donanemab，也在7月获得了FDA批准。
瑞士洛桑生物技术公司AC Immune的免疫学家Marie Kosco-Vilbois表示，这些药物的成功是一个转折点。“Donanemab和lecanemab最终证明，如果你取出斑块，它将与认知能力下降的拯救相关，”她说。“这绝对得到了证明。”
单克隆抗体似乎成功了，而小分子药物失败了，并且有各种可能的原因。可能是那些早期的药物只是没有有效地与淀粉样蛋白结合。单克隆抗体也更特异，只针对斑块中的淀粉样蛋白，而不是蛋白质的天然、可溶性形式，后者在大脑中具有重要的生物学功能。
然而，单克隆抗体远非完美。它们在体内的分解速度相当快，因此lecanemab必须每两周静脉输注一次，持续约一个小时。它也不便宜，每位患者每年26,500美元。更糟糕的是，接受它的人中有相当大一部分会出现严重的大脑肿胀或出血，或两者兼有。在lecanemab的大规模III期试验中，12.6%的患者被诊断出患有这些副作用。对于donanemab，这个数字是24%。Reese说，这些都是巨大的缺点。“告诉我，你要接受一种非常昂贵的治疗，需要几个小时的输液，可能或可能不会减缓疾病的进展，并且有十分之三的机会导致药物诱导的大脑肿胀？”他说。“完美！”
似乎为了强调这一点，欧洲药品管理局在7月决定不对lecanemab开绿灯，理由是它带来的小幅收益不足以抵消严重副作用的风险。Biogen随后对该决定提出上诉。
尽管如此，Reese表示，他是单克隆方法的“大粉丝”，因为它正在开启阿尔茨海默病治疗的新领域。单克隆抗体已经表明，消除淀粉样蛋白可以缓解症状，因此它是该疾病的一个原因。“这些抗体或多或少证明了淀粉样蛋白理论，”Kosco-Vilbois说。
痴呆症治疗的新时代
这表明，另一种先前尝试的方法——当Elan Pharmaceuticals尝试创建一种阿尔茨海默病疫苗时——最终可能是一种可行的方法。几家公司一直在研究这个问题，现在有四种针对β-淀粉样蛋白的疫苗正在进行临床试验。最先进的是Vaxxinity的UB-311，它即将进入III期临床试验，并可能在2030年之前用于临床。该疫苗产生针对有毒聚集体的抗体，而不接触β-淀粉样蛋白的正常形式，并且旨在给予诊断为轻度阿尔茨海默病的人。台湾的一项II期临床试验表明，该疫苗是安全的，并产生强烈的免疫反应。Vaxxinity首席执行官Mei Mei Hu表示，它还平均减缓了认知能力下降约50%，这大约是lecanemab的两倍有效。
尽管对疫苗持广泛乐观态度，但它们在后期临床试验中仍可能因缺乏有效性、无法忍受的副作用或两者兼而有之而失败。时间会证明一切。
然而，一个令人鼓舞的原因是，有多种方法可以利用疫苗对抗阿尔茨海默病。还有一些疫苗正在开发中，针对另一个罪魁祸首——tau蛋白缠结。根据淀粉样蛋白级联假说，这些是神经退行性变的直接原因。
然而，tau比β-淀粉样蛋白更难对付，因为它位于细胞内部，而不是细胞外部，这意味着抗体通常无法接触到它。这就是为什么实验性抗tau单克隆抗体都失败了，Selkoe说。但有一种方法可以避开这个问题。Kosco-Vilbois说，tau缠结最终会从神经元中溢出，并变得对抗体可见。这种细胞外的阶段部分导致了神经退行性变，应该可以治疗。AC Immune有一款抗细胞外tau疫苗ACI-35.030正在进行II期临床试验。即使tau疫苗本身不能很好地发挥作用，它们也可以作为一种多管齐下的攻击的一部分，结合针对两种流氓蛋白不同部分的疫苗。“我们可以同时攻击多个目标，”Reese说。
虽然我们现在知道β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中起因果作用，但该疾病还有其他生理后果，免疫疗法可以解决这些后果。例如，很明显，斑块和缠结会导致神经炎症，新出现的证据表明，这在阿尔茨海默病的发展中起着重要作用。
哈佛医学院的Howard Weiner正在专注于这一点。他和他的团队正在试验一种名为foralumab的单克隆抗体，该抗体最初是用于治疗多发性硬化症和克罗恩病的。它刺激一种称为调节性T细胞的免疫细胞表面发现的蛋白质簇CD3。这种药物通过鼻腔给药，将其输送到颈部的淋巴结。当抗体与CD3结合时，它激活T细胞，然后T细胞迁移到大脑并抑制炎症。它已被证明可以减轻阿尔茨海默病小鼠模型的症状，最近获准开始人体试验。鼻腔途径比单克隆抗体的静脉输注具有优势。“T细胞自然进入大脑，因此你不必担心穿过血脑屏障，”Weiner说。
所有这些多方面的进展表明，我们可能正在进入一个新时代，在这个时代，患有早期阿尔茨海默病的人不再盯着不可避免的深渊。Weiner说：“我认为刺激免疫系统将在阿尔茨海默病中发挥作用。答案绝对是肯定的。”这种好处还可以扩展到其他类型的痴呆症，其中许多与可能成为疫苗靶标的流氓蛋白质有关。
地平线上可能会有更大的奖项。几年前发明的一种血液测试可以在出现阿尔茨海默病症状的20年前检测到异常tau缠结的痕迹。因此，希望我们可以对个人进行这样的测试，并为需要的人接种疫苗，从而扼杀疾病的萌芽。“彻底预防阿尔茨海默病已经成为一个现实的目标，”Selkoe说。
AC Immune的抗tau疫苗正在测试这种诱人的可能性。试验中的志愿者尚未被诊断出患有阿尔茨海默病，甚至没有其前兆——轻度认知障碍，但他们通过血液测试被确定为患有该病的高风险人群。通过这种测试挑选出的志愿者通过PET扫描进一步筛选，以确认他们大脑中是否有异常tau，如果有，则给予tau疫苗。
这是否提高了根除阿尔茨海默病的可能性？Reese认为绝对可以。“我认为这就像脊髓灰质炎，”他说。“我们这一代几乎没有人受到脊髓灰质炎痛苦的困扰。我的目标是让我们的孩子和孙子辈对阿尔茨海默病及其带来的痛苦有同样的陌生感和历史理解。”
本文译自 New Scientist，由 BALI 编辑发布。