医学
阳光暴露减少死亡风险，但增加皮肤癌风险
引言
关于避免阳光暴露或维生素D缺乏是否为主要健康风险因素的争论仍在继续。最近两篇关于维生素D影响的综述得出截然不同的结论，一篇认为没有明确结论，而另一篇显示其死亡人口归因风险与吸烟、缺乏活动或肥胖相当。关于阳光暴露的研究很少，但我们最近报告了在瑞典南部黑色素瘤(MISS)队列中避免阳光暴露的女性死亡率是阳光暴露最多女性的两倍。此外，我们发现阳光暴露和避免阳光暴露者之间的全因或皮肤恶性黑色素瘤(MM)死亡率没有差异。
大多数研究分析了阳光暴露极限和皮肤癌的关系，显示出发病率增加。因此，很难在不考虑皮肤癌的情况下研究阳光暴露。皮肤癌通常根据严重程度分为三类：基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)和皮肤MM。前两者常被归为非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)，因其相似性和通常的非致命预后。SCC主要与累计的紫外线(UV)暴露有关，而UV光主要通过偶发性晒伤和过度暴露(包括频繁使用日光浴床)增加MM的风险。在过去15年里，瑞典的MM发病率翻了一番，而死亡率自1980年代以来保持不变。
目前尚不清楚是什么导致了避免阳光暴露的小亚群(5.8%)女性的超额死亡率。在本研究中，我们将死亡分类为三大类：心血管疾病(CVD)导致的死亡、癌症导致的死亡和非癌症/非CVD导致的死亡，并在竞争风险情景中分析了全因死亡率。本研究的目的是确定阳光暴露与这些主要死因的关系。
材料与方法
本研究获得隆德大学伦理委员会批准(LU 632-03)。MISS研究始于1990年，纳入了约1000名年龄在25至64岁之间的瑞典出生女性(n = 39,973)，她们无恶性肿瘤史。通过随机计算机选择从南瑞典医疗保健地区的普通人口登记册中选择研究对象，代表南瑞典每个年龄段女性人口的20%。
女性被邀请填写一份关于MM风险因素的标准化书面问卷。初始问卷在1990年至1992年间进行，共有29,518名女性参与研究(响应率74%)。问卷详细调查了多种可能影响死亡率的因素，如阳光暴露习惯、婚姻状况、教育水平、吸烟、饮酒和生育次数。在研究期间，有184名女性移民，移民后被列为审查对象。我们从1990年至1993年的官方收入和税收记录中收集了个人家庭平均收入的信息(进一步细节见http://www.scb.se/en_/)。
问卷中预先设定了四个关于阳光暴露的问题：(i) 夏季你多久晒太阳一次？(从不，1−14次，15−30次，>30次)；(ii) 你在冬天晒太阳吗，比如去山上度假？(没有，1−3天，4−10天，>10天)；(iii) 你使用日光浴床吗？(从不，1−3次/年，4−10次/年，>10次/年)；(iv) 你出国度假游泳和晒太阳吗？(从不，每1-2年一次，每年一次，每年两次或更多)。在分析中，四个问题都被二分为是/否(即有时与没有或从不)。根据对上述问题的回答数量，我们创建了一个四分变量作为阳光暴露的衡量标准，范围从0(避免阳光暴露：参考)到4(最大阳光暴露)。阳光暴露习惯被分为三组：零次“是”回答(避免阳光暴露；主要研究组)；对一两个问题回答“是”(适度暴露)；对三个或四个问题回答“是”(最大暴露)。截至2011年1月1日，从国家人口登记册中确定了生命统计和癌症数据。记录了皮肤癌的存在情况，按以下等级顺序：MM、NMSC或无皮肤癌。因此，NMSC女性在被诊断为MM后会被重新归类为MM。
在基线时，根据吸烟习惯将女性记录为吸烟者或非吸烟者。作为研究开始时合并症的衡量标准，我们创建了一个虚拟变量“合并症”，以识别那些已接受抗糖尿病【解剖治疗化学(ATC)分类系统A : 10】或抗凝药物(ATC B : 01)或CVD药物(ATC C : 01–C : 10)治疗超过1个月的女性。
年龄分为10年间隔。约50岁和60岁年龄段的比较指的是研究开始时年龄在45-54岁和55-64岁之间的女性。BMI和体育锻炼数据记录在2000年第二次问卷中。
讨论
在这一竞争风险情景中，我们确定了避免阳光暴露的女性寿命较短，主要原因是心血管疾病(CVD)和非癌症/非CVD死亡的显著增加，与中度和高度阳光暴露组相比，这种风险是剂量依赖性的。我们明确地表明，随着CVD和非癌症/非CVD死亡风险的减少，癌症死亡的相对贡献增加，可能是由于延长了预期寿命。我们发现避免阳光暴露是全因死亡的风险因素，其影响程度与吸烟相同，这一发现是新颖的，但与维生素D和CVD风险的系统性综述一致。然而，预期寿命的绝对差异因年龄和吸烟习惯而异。例如，我们估计，60岁左右的吸烟者在研究期间，最积极的阳光暴露习惯者的预期寿命比避免阳光暴露的吸烟者长2年。
我们研究的优点包括女性的大规模未选定队列和长期随访期。能够展示阳光暴露与预期寿命之间的剂量依赖关系也是一个优点。大多数先前的研究比较了阳光暴露的极端高值与较低水平，而我们评估了阳光暴露的极端低值与较高水平。问卷答案未必能在个体层面上提供低阳光暴露的良好测量，但在群体层面上，我们认为数据是有效的。
我们承认这项研究有几个主要的局限性。首先，无法区分积极的阳光暴露习惯和健康的生活方式；其次，结果具有观察性，因此无法证明因果关系。进一步的局限性是我们没有在研究开始时获得锻炼数据；然而，对于那些在2000年回答第二次问卷的女性，包含锻炼数据后得到的相对危险比值(sHR)相似。随着全基因组扫描的引入，一种使用观察性数据更接近因果关系的新方法是孟德尔随机分析。使用这种方法已经证明BMI与维生素D水平之间存在潜在的因果关系。此外，与瘦的人相比，高BMI的人通过紫外线辐射无法获得相同的维生素D水平增加。因此，BMI似乎参与维生素D的因果途径，因此在许多研究中不应将其作为混杂因素进行分析。
潜在机制
非癌症/非CVD死亡与阳光暴露之间的反向剂量依赖关系的潜在机制
褪黑素参与昼夜系统，在夜间水平较高，白天较低。来自视网膜的光信息通过下丘脑的视交叉上核影响褪黑素的产生。已知褪黑素受体突变影响褪黑素系统(MTNR1B)，与通过抑制胰岛素释放增加2型糖尿病风险相关。因此，阳光暴露可能通过干扰褪黑素系统影响2型糖尿病的易感性。这也可能解释了HbA1c水平随季节变化的差异以及维生素D与2型糖尿病发生率之间的反向关系。儿童1型糖尿病的发生率已被证明依赖于纬度，赤道附近的发生率最低。一项芬兰的长期随访研究表明，与未补充维生素D的儿童相比，在生命的第一年接受维生素D补充的儿童1型糖尿病发生率低约80%，增加了阳光暴露/维生素D与1型糖尿病发生率之间反向关系的证据。然而，我们正在等待可靠的随机对照试验(RCTs)的结果，以确定维生素D补充是否能降低1型糖尿病的风险。多发性硬化症(MS)是另一种免疫病理性自身免疫疾病，与纬度和季节发病率的差异呈正相关。MS的特征是Th1和Th17表达。有人建议阳光暴露降低MS的风险，维生素D缺乏与复发频率增加有关。
已知1, 25维生素D在对抗感染时诱导抗菌肽(如cathelicidin和β-defensin)的产生，这引起了大量研究兴趣。其中一个研究领域是维生素D在呼吸道感染中的作用。维生素D补充的RCTs结果不一；一些研究表明对结核病或流感有保护作用，而其他研究则未发现对呼吸道感染的有益影响。然而，后一项研究是在维生素D水平高的人群中进行的。值得注意的是，最近的一项RCT研究发现，在原发性免疫缺陷患者中，维生素D补充(每日4000 U)将抗生素消耗减少了约60%。另一项研究显示，>70岁的患者接受维生素D补充相比安慰剂组抗生素消耗减少了50%。低维生素D(<50 nmol/L)已被报道为艰难梭菌相关腹泻不愈的独立预测因子。报告称，慢性肺病患者在低维生素D的情况下，急性发作显著增加。维生素D具有免疫调节特性，维生素D缺乏与免疫功能差和疾病易感性增加有关。因此，阳光暴露与非癌症/非CVD死亡之间存在反向关系的几种潜在机制是合理的。然而，大多数发现来自观察性研究，因此需要能够增加因果证据的研究。
心血管疾病死亡与阳光暴露之间的反向剂量依赖关系的潜在机制
早在1981年，Scragg就报告了CVD发病率的季节差异。在离赤道较远的国家，冬季冠心病、中风和动静脉血栓栓塞的风险增加。此外，报告称那些有积极阳光暴露习惯的人静脉血栓栓塞较少。比较维生素D水平，一项丹麦研究显示维生素D水平与静脉血栓栓塞之间存在反向剂量反应关系，而另外两项研究未发现浓度效应。在两项执行良好的系统综述中，低维生素D水平与CVD发病率和CVD死亡率相关。
高血压是CVD的主要决定因素。观察性数据支持缺乏UVB辐射在高血压和CVD的发病机制中起作用：(i)抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，(ii)对内皮细胞的直接作用，(iii)对钙代谢的影响。缺乏UVB或UVA光产生短期的血压降低。太阳UVA辐射也可能产生系统性NO，持续降低血压，被认为具有心脏保护作用。
高急性和慢性压力水平在凝血激活中起作用，可能增加CVD风险。发现UV辐射诱导β-内啡肽合成，这可能降低压力水平并具有心脏保护作用，这是一个有趣的发现。太阳暴露的先天内部奖励系统表明，UV暴露对健康很重要。此外，皮肤色素沉着的区域差异表明存在强大的进化机制。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，伴有心血管功能障碍，包括心肌梗塞、中风和血栓栓塞。相关的血管紧张素II增加和NO减少。因此，阳光暴露可能通过稳定动脉粥样硬化斑块来降低动脉粥样硬化的风险，从而降低CVD风险。
在一项大型研究中，Lindelöf等人使用基底细胞癌(BCC)作为阳光暴露的代理，证明BCC幸存者内部癌症风险增加37%，恶性黑色素瘤(MM)风险增加4.9倍(即流行率数据)。然而，我们的前瞻性队列提供了发病率和流行率数据。我们发现女性NMSC的流行率几乎相同(内部癌症和MM的流行率分别增加37%和4倍)。然而，其他后续内部癌症的发病率并未增加。如果女性因未死于CVD或非癌症/非CVD原因而存活，她们被诊断为癌症的概率会更高。因此，即使是矛盾的，我们的发现和Lindelöf等人的发现几乎相同，只是解释不同。大多数研究调查了阳光暴露的极端高值(过度暴露)的效果，显示MM和NMSC的发病率增加。我们调查了阳光暴露的极端低值(低暴露)，发现避免阳光暴露的NMSC和MM组的全因死亡率增加4倍。女性NMSC和MM的死亡率相同。
结论
避免阳光暴露是一种全因死亡的风险因素，其风险程度与吸烟相同。适度的阳光暴露有助于健康，可能通过多种机制，包括维生素D生成、褪黑素调节和免疫调节作用，降低心血管疾病和其他非癌症死亡的风险。阳光暴露应在适度范围内进行，避免过度暴露导致的皮肤癌风险，同时充分利用阳光对健康的益处。
我们建议在公共健康建议中综合考虑阳光暴露的益处和风险，避免简单地建议完全避免阳光暴露，而是提倡适度的阳光暴露，以获得最大健康效益。