医学
酮症饮食诱导多器官p53依赖性细胞衰老
酮症饮食(KD)是一种高脂肪、低碳水化合物的饮食，可导致酮体生成。虽然KD改善了某些健康状况并因减肥而流行，但也报道了一些不利影响。在这里，我们展示了两种不同KD喂养的小鼠，在不同年龄段，诱导多个器官(包括心脏和肾脏)的细胞衰老。这种作用通过腺苷单磷酸激活的蛋白激酶和caspase-2介导的MDM2失活导致p53积累和p21诱导。这是使用p53和caspase-2敲除小鼠以及AMPK、p21和caspase-2的抑制剂建立的。此外，KD小鼠血清和KD临床试验患者血浆中的衰老相关分泌表型生物标志物升高。细胞衰老被一种衰老清除剂消除了，并被一种间歇性KD阻止了。这些结果具有重要的临床意义，表明KD的效果是情境性的，可能需要个体优化。
越来越明显的是，KD的效果是复杂的，其健康相关结果可能取决于多个因素。一些相互矛盾的报道似乎围绕着KD是促炎还是抗炎。多篇出版物提供了证据表明，酮genesis中产生的主要酮体β-羟基丁酸(β-HB)可能是抗炎的，这表明它可能在KD的有益效果中起机械作用。相比之下，其他人表明KD是促炎的并导致器官紊乱，包括心肌纤维化和肾损伤，可能是由于脂质或脂蛋白的增加，这些已被证明是有害的。一项重要的研究表明，饮食持续时间可能是决定这一结果的关键，因为它显示了短期KD通过激活组织特异性驻留免疫细胞改善了鼠类代谢，而长期持续KD诱导了全身炎症、肥胖和葡萄糖耐受不良。
我们的研究建立在这个想法的基础上，并揭示了一种机制，至少部分可以解释长期KD的不利影响。我们的实验表明，KD可以通过AMPK激活与caspase-2裂解介导的MDM2失活相结合诱导p53信号传导，最终导致多个器官p21和细胞衰老增加。
由于我们观察到这些变化发生在关键器官中，衰老细胞的积累可能有助于全身炎症和毒性，我们认为它们具有重要的临床意义。在这方面，两篇出版物表明长期KD由于慢性炎症促进心肌纤维化和线粒体功能失调，而没有提出涉及细胞衰老的机制，这仍然是一个有趣的思路。此外，最近发表的文章表明，KD喂养的小鼠会发展肝损伤、脂肪变性、炎症、葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗。鉴于所有这些数据，以及我们KD小鼠也显示葡萄糖耐受不良，可以推测KD上的代谢功能障碍可能在特定条件下导致细胞衰老增加。
越来越多的共识认为，衰老细胞的积累，无论是通过诱导增加还是清除受损，都促成了与年龄相关的疾病甚至衰老本身。我们对患者SASP促炎细胞因子的分析表明，细胞衰老也可能与人类持续KD有关。
对RNA-seq数据的IPA分析确定了KD上差异调节的多个通路，这些通路可能潜在地促成了观察到的代谢和细胞衰老改变。涉及DNA损伤的几种通路在多种组织中上调，而涉及细胞周期和复制的通路下调。特别是细胞周期和DNA复制途径的下调表明，这些细胞进入合成阶段可能存在一些困难。文献中尚未描述KD诱导的间期破坏，但对于该饮食在其他领域(例如癌症治疗)取得成功的解释力可能具有一定的解释力。最后，基因在动脉粥样硬化中的差异调节很有趣，因为已知p53在其进展中起复杂且组织依赖性作用。
我们的研究表明，IKD可以阻止持续KD诱导的衰老细胞积累。这一观察建立在其他实验室的研究基础上，表明IKD可能比长期持续KD更有益，可能是通过避免最终的促炎激活。这些数据可能具有临床相关性，因为它可以推测，持续KD儿童中衰老细胞的积累可能在儿童中发挥作用，并可能在长期副作用中起作用。我们确实测试了7天KD的可逆性，因为据报道这在中年小鼠间歇性应用时具有有益效果。我们的结果表明，在返回正常饮食1周后，p53、p21和SA-β-gal显着降低，表明IKD可能是持续KD的潜在替代临床干预措施。
IKD在临床上尤其具有相关性，因为这种类型的KD可能更容易让患者坚持，并且有可能在没有持续KD细胞衰老风险的情况下提供许多减肥和改善健康参数的益处。在这方面，据报道，与持续KD相比，无论是隔日还是隔周IKD都能在不同的小鼠模型中改善健康参数，而第三项使用3天/周IKD的研究报告了与持续KD相比的改善程度降低。显然需要进一步研究以确定IKD是否以及在何种情况下对人类有益，以及最佳方案。
本文译自 Science Advances，由 BALI 编辑发布。