医学
全球首例：自体来源干细胞治疗晚期糖尿病
报道了一项旨在研究E-胰岛治疗胰岛功能受损的2型糖尿病患者的安全性和有效性的试验。该患者接受了来自自体EnSCs分化的E-胰岛的肝内移植，显示出显著的血糖控制改善，并首次证明干细胞衍生的胰岛组织可以拯救晚期2型糖尿病患者的胰岛功能。
2型糖尿病(T2D)通常以外周组织胰岛素抵抗开始，并由于β细胞量的减少或β细胞分化不全而逐渐失去胰岛功能。超过30%的T2D患者最终依赖于外源胰岛素治疗。尸体胰岛移植是治疗胰岛素依赖型糖尿病的有效方法。值得注意的是，胰岛移植后代谢控制的改善与更好的肾移植物功能和长期生存有关。然而，由于供体器官严重短缺，胰岛移植的应用受到严重限制。
已经证明，从人类多能干细胞(hPSCs)分化生成的胰岛前体(PP)细胞或胰岛组织可以在糖尿病动物模型中存活、功能并逆转高血糖。此外，最近的临床试验显示，将植入T1D患者皮下的hPSC衍生的胰腺内胚层细胞与非免疫保护装置一起植入后，这些细胞能够进一步成熟为对餐食响应的β样细胞并分泌胰岛素，尽管分泌的胰岛素水平不足以实现对外源胰岛素的独立。然而，hPSC衍生细胞的临床应用受到分化过程复杂性和可能在体内形成畸胎瘤的残余未分化细胞的风险的影响。最近的研究集中于识别中间干细胞类型，包括非肿瘤原性的人类内胚层干细胞(EnSCs)，这些细胞似乎更适合作为胰岛细胞大规模生成的前体。
在这里，我们报告了在一名胰岛素分泌受损的T2D患者中，采用体外分化的自体EnSCs生成的胰岛组织(E-胰岛)进行肝内移植的结果。这是一项由研究者发起的试验的初步研究，旨在调查E-胰岛治疗胰岛素依赖型糖尿病患者的安全性和有效性。患者是一名59岁男性，患有25年的T2D病史，于2017年6月患上终末期糖尿病性肾病，进行了肾移植，自2019年11月以来，其血糖水平范围为3.66–14.60mmol/L，平均血糖波动幅度(MAGE)为5.54mmol/L，处于严格控制范围(3.9–7.8mmol/L)的时间(TITR)为56.7%，每日高血糖事件(>10.0mmol/L)为0.7次，低血糖事件(<3.9mmol/L)为0.3次。由于担心低血糖和长期对供体肾的不良影响，患者同意接受自体E-胰岛移植手术。
E-胰岛是从在GMP条件下通过两个中间阶段分化而来的自体EnSCs生成的，其形态、纯度、活力和微生物污染已被证明符合释放标准。E-胰岛显示出与人类尸体胰岛相似的形态、内分泌细胞组成、基因表达模式和体外功能，并在链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病小鼠和猴模型中显示出功能有效性。对于在实验中接受移植的免疫抑制动物体内植入的EnSCs或E-胰岛，未检测到非靶肝或肠系的细胞系，也未检测到肿瘤形成或显示细胞增殖的囊性/导管性结构
。患者特异性的E-胰岛在人体免疫缺陷小鼠的肾囊袋下存活和功能，但被来自无关志愿者的PBMCs人体化的小鼠所排斥，这表明患者的免疫系统可能耐受自体E-胰岛。
患者接受了经皮经肝门静脉移植了120万个IEQ的E-胰岛，符合临床胰岛移植登记的监管指导。在指定的访视中，通过混合餐耐量试验(MMTT)检查基线、4、8、12、16、20、24、36和48周以及随后的特定时间点的内分泌功能和糖尿病特异性参数。患者的血糖控制是通过24小时实时连续血糖监测系统(CGM)测量的。
在116周的随访期间，通过MRI对上腹部进行检查，或通过血清肿瘤相关抗原标志物的测量，未检测到肿瘤形成。治疗性不良事件包括：(1)在4-8周内暂时腹胀和食欲减退，通过甲硫氨酸氯化物缓解；(2)可恢复的体重减轻<5%(从80kg至76kg)。
在首次116周的三项主要临床结果中，血糖目标、外源性胰岛素的减少以及空腹和餐后刺激性循环C-肽/胰岛素水平均受到监测。从手术后第2周开始观察到患者血糖控制的显著改善，MAGE从5.50mmol/L降至3.60mmol/L，TITR迅速从56.7%增至77.8%。在同一时期，超出范围时间(TAR)从基线减少了55%，严重高血糖事件(>13.9mmol/L)和低血糖事件(<3.9mmol/L)的发生完全消失。在4周至12周期间，观察到了在平均血糖波动(从5.50降至2.6mmol/L)和TITR(从81%至90%)方面的显著减少。32周后，患者的TITR迅速达到99%，并在此后维持。重要的是，在整个116周的随访期间没有观察到低血糖或严重高血糖的发生。此外，MMTT显示手术后血糖变异的稳定趋势，表现为稳定的空腹血糖浓度和餐后血糖浓度显著降低。一致的是，从5点静脉葡萄糖值得到的曲线下面积(AUC)减少到基线的40%，这一结果得到了CGM值的AUC的证实。糖化血红蛋白水平从6.6%(基线)降至5.5%(第85周)和4.6%(第113周)。
值得注意的是，胰岛素需求逐渐减少，直到第11周完全停用，并且自第44周开始逐渐减少口服抗糖尿病药物，并于第48周(阿卡波糖)和第56周(二甲双胍)停止。
术后平均空腹C-肽水平(0.68 nmol/L)较术前水平增加了3倍。显著增加了通过MMTT测定的C-肽和胰岛素分泌量，与术前试验相比有显著提高。
总的来说，我们报告了首次使用自体E-胰岛进行组织替代疗法治疗胰岛功能受损的T2D患者的情况。首次27个月的数据显示，血糖控制有显着改善，并首次证明干细胞衍生的胰岛组织可以拯救晚期2型糖尿病患者的胰岛功能。移植物耐受良好，没有肿瘤形成或严重移植物相关的不良事件。
先前使用尸体胰岛或胰岛细胞封装的hPSCs进行的临床试验，以及我们的研究，已经提供了证据，表明胰岛组织替代是治疗糖尿病患者的有效方法。值得注意的是，从hPSCs或EnSCs分化得到的胰岛组织的衍生为组织替代疗法提供了前所未有的新来源。尽管这些试验和我们的研究都具有共同的概念验证目的，但在已发表的试验和我们的试验中存在一些区别。首先，EnSCs基础的胰岛再生系统是独特的，因为EnSCs在体内是非肿瘤形成的，并且由于它们是内胚层特异性的，并且在发育上更接近于胰腺谱系，因此易于大规模生成胰岛。其次，我们的初步研究选择了T2D而不是T1D患者，这不仅排除了自身免疫病症对E-胰岛植入和功能评估的干扰，还扩大了胰岛移植的适应范围。至于本研究的局限性，我们无法完全排除残余的内源性胰岛受手术影响而受益并获得功能改善的可能性。因此，增加样本量，并对完全丧失胰岛β细胞的T1D患者进行额外试验，将有助于就E-胰岛在达到血糖目标方面的因果作用得出最终结论。
未来的研究应该解决干细胞衍生的胰岛的药效学作用，将干细胞衍生的胰岛移植扩展到其他类型的糖尿病，并生成“通用胰岛”作为无需免疫抑制治疗的成品，以治愈糖尿病。