利用病毒工程杀死致命病原体

投稿：混沌分析
原文：https://www.sciencedaily.com/releases/2024/01/240131144435.htm

抗生素耐药性是一个紧迫且日益严重的全球性危机。研究人员正在探索将噬菌体(可以感染细菌的病毒)作为一种可能的解决方案。在这项新研究中，研究人员成功改造了四种噬菌体的DNA，杀死了一种致命的病原体。这一过程还可用于生产更多的噬菌体变体，以供进一步探索。

美国西北大学的研究人员成功地诱使一种致命病原体从内到外自我毁灭。在这项新研究中，研究人员修改了一种噬菌体的DNA，噬菌体是一种能在细菌体内感染和复制的病毒。然后，研究小组将 DNA 放入绿脓杆菌(P. aeruginosa)体内，绿脓杆菌是一种致命的细菌，对抗生素也有很强的抗药性。进入细菌体内后，DNA绕过病原体的防御机制，组装成病毒，划破细菌细胞将其杀死。

随着人们对“噬菌体疗法”的兴趣与日俱增，这项实验工作标志着在将设计病毒作为杀死抗生素细菌的新疗法方面迈出了关键一步。它还揭示了有关噬菌体内部运作的重要信息，而噬菌体是生物学中一个鲜有研究的领域。

这项研究将于本周三(1月24日)发表在《微生物学谱》(Microbiology Spectrum)杂志上。
西北大学的埃里卡-哈特曼(Erica Hartmann)说：“抗生素耐药性有时被称为‘无声的流行病’。”全世界的感染人数和因感染而死亡的人数都在增加，这是一个巨大的问题。噬菌体疗法已经成为我们依赖使用抗生素的一种尚未开发的替代疗法。

但从很多方面来看，噬菌体都是微生物学‘'最后前沿’，我们对它们知之甚少。我们对噬菌体的工作原理了解得越多，就越有可能设计出更有效的疗法。我们的项目是最前沿的，因为我们在设计噬菌体的同时，也在实时了解噬菌体的生物学特性。作为一名室内微生物学家，哈特曼是西北大学麦考密克工程学院土木与环境工程副教授，也是合成生物学中心的成员。

亟需抗生素替代品

随着抗生素使用量的增加，抗生素耐药性的上升对全球人口构成了日益严重的紧迫威胁。根据美国疾病控制和预防中心(CDC)的数据，仅在美国，每年就有近 300 万例抗菌感染病例，超过 3.5 万人因此死亡。

日益严重的危机促使研究人员寻找抗生素的替代品，因为抗生素的有效性正在不断降低。近年来，研究人员开始探索噬菌体疗法。但是，尽管存在数十亿种噬菌体，科学家们对它们的了解却少之又少。

哈特曼说：“每存在一种细菌，就有几十种噬菌体。因此，地球上的噬菌体数量多到天文数字，但我们只了解其中的一小部分。我们不一定有动力去真正研究它们。现在，动力有了，我们正在增加专门研究它们的工具数量。”

无副作用的治疗

为了探索潜在的噬菌体疗法，研究人员要么精确定位，要么改造现有病毒，使其有选择性地针对细菌感染，而不干扰身体的其他部分。理想的情况是，科学家们有朝一日能定制一种噬菌体疗法来感染特定细菌，并设计出具有精确特征和特性的“点菜式”疗法来治疗个别感染。

哈特曼说：“噬菌体的强大之处在于它具有抗生素所不具备的特异性。例如，如果你服用抗生素治疗鼻窦感染，它会扰乱你的整个胃肠道。而噬菌体疗法可以只影响感染部位。”

虽然其他研究人员也对噬菌体疗法进行了研究，但几乎所有的研究都侧重于使用噬菌体感染大肠杆菌。然而，哈特曼决定把重点放在绿脓杆菌上，它是五种最致命的人类病原体之一。绿脓杆菌对免疫系统受损的人尤其危险，它是医院感染的主要病因，经常感染烧伤或手术伤口病人以及囊性纤维化患者的肺部。

哈特曼说：“绿脓杆菌是许多人最关心的具有多重耐药性的病原体之一。它的耐药性极强，因此急需开发替代疗法。”

模拟感染，绕过防御系统

在研究中，哈特曼和她的团队从绿脓杆菌入手，从几种噬菌体中纯化出DNA。然后，他们使用电穿孔技术——一种提供短时高压电脉冲的技术——在细菌的外层细胞上打出临时小孔。通过这些小孔，噬菌体 DNA 进入细菌体内，模拟感染过程。

在某些情况下，细菌会将 DNA 识别为异物，并撕碎 DNA 来保护自己。但在利用合成生物学优化了这一过程后，哈特曼的研究小组能够敲除细菌的抗病毒自我防御机制。在这些情况下，DNA成功地将信息带入细胞，产生了杀死细菌的病毒。

哈特曼说： “在我们成功的地方，你可以看到细菌上有黑点。这就是病毒从细胞中迸发出来并杀死所有细菌的地方。”成功之后，哈特曼的研究小组又引入了另外两种噬菌体的 DNA，这两种噬菌体自然无法感染它们的绿脓杆菌菌株。然而，这一过程再次奏效。

细胞中噬菌体的制造

噬菌体不仅杀死了细菌，细菌还喷出了数十亿个噬菌体。这些噬菌体可以用来杀死其他细菌，比如引起感染的细菌。

接下来，哈特曼计划继续修改噬菌体 DNA，以优化潜在疗法。目前，她的团队正在研究从绿脓杆菌中排出的噬菌体。她说：“这是制造噬菌体疗法的重要一环。我们可以研究噬菌体，以决定开发哪些噬菌体，并最终将其作为疗法进行大规模生产。”

这项名为 “组装和重启临床相关绿脓杆菌尾部噬菌体的合成生物学方法”的研究得到了瓦尔德基金会、美国国家科学基金会和美国国立卫生研究院的支持。