医学
当全身的细胞互相谈论衰老
生物学家发现，不同组织中的线粒体之间通过交流协助修复受损细胞。当这一信号出现故障时，生物钟便开始倒退。
衰老看起来似是一个不受控制的过程：随着时间的推移，我们的细胞和身体不可避免地积累了损伤和凹陷，导致功能障碍、衰败，最终走向死亡。然而，在1993年，一个发现彻底颠覆了这种解释。研究人员发现一种单基因的突变使蠕虫的寿命增加了一倍；后续研究表明，这些与胰岛素响应有关的相关基因，是从蠕虫到苍蝇再到人类等一系列动物衰老的关键调控因子。这一发现表明，衰老并非一个随机过程——确实特定的基因在调节它——并为进一步研究衰老在分子水平上的进程敞开了大门。
近期，一组论文记录了一个新的生化途径对衰老的调节，这一途径基于线粒体之间传递的信号，而线粒体最为人所知的是作为细胞的能量工厂。研究人员在蠕虫身上工作时发现，大脑细胞中线粒体的损害触发了一种修复反应，然后被放大，引发了蠕虫体内其他线粒体的类似反应。这一修复活动的效果是延长生物的寿命：修复了线粒体损伤的蠕虫寿命延长了50%。
更进一步，生殖细胞——那些产生卵子和精子的细胞——对这一抗衰老通信系统至关重要。这一发现为当人们谈论衰老及其“生物钟”时所隐含的生育问题增添了新的维度。有些研究结果发表在《科学进展》杂志上，其他一些则在秋季发表在科学预印服务器biorxiv.org上。
这项研究建立在一系列最近的工作之上，这些工作表明线粒体是社交性的细胞器，即便它们位于不同的细胞之中，也能相互通话。本质上，线粒体充当着细胞级别的手持对讲机，在全身范围内发送消息，影响整个有机体的存活和寿命。
“这里重要的是，除了遗传程序外，还有一个调节衰老的十分重要的因素，那就是组织之间的通信，”未参与这项新研究的科隆大学衰老研究专家David Vilchez说。
细胞生物学家Andrew Dillin大约十年前发现了这一调节寿命新途径的首个线索。他在寻找能延长秀丽隐杆线虫寿命的基因时，发现基因上对线粒体的损伤让虫子的寿命延长了50%。
这出乎意料。Dillin原以为不良线粒体会加速死亡而不是延长生命——毕竟，线粒体是细胞功能的核心。但出于某种原因，阻碍线粒体的正常功能反而促使这些蠕虫寿命变长。
更有趣的是，似乎损伤了的神经系统中的线粒体在推动这一效应。Dillin现为加利福尼亚大学伯克利分校的教授，他说：“这确实说明一些线粒体比其他线粒体更为重要。神经元以其余的有机体指挥这一切，这是非常令人惊讶的。”
如今，Dillin及其团队通过发现大脑中线粒体如何与蠕虫体内其余细胞相通以延长寿命的新细节，进一步扩展了这一发现。
首先，他必须理解为什么大脑线粒体的损害可能对有机体产生益处。线粒体产生能量的过程需要极其复杂的分子机制，涉及数十种不同的蛋白质部分。当出现问题时，比如某些部件缺失或错误折叠，线粒体会激活一种应激反应，即所谓的未折叠蛋白质反应，该反应会传递修复酶，帮助复合体正确组装并恢复线粒体功能。这种方式使得未折叠蛋白质反应保持细胞的健康。
Dillin原以为这个过程只会在神经元内部的受损线粒体中展开，但他观察到蠕虫身体里其他组织的细胞即使线粒体完好无损，也开启了修复反应。
就像定期将汽车送去修理，未折叠蛋白质反应似乎保持了细胞的良好运转状态。
正是这些修复活动帮助蠕虫寿命延长。就像定期将汽车送去修理一样，未折叠蛋白质反应似乎保持了细胞的良好运转秩序，并作为抗衰老的保养手段。不过，如何将这一未折叠蛋白质反应的信息传达给整个有机体则仍是一个谜。
经过一番研究，Dillin团队发现，在压力下的神经细胞线粒体通过使用囊泡——在细胞内或细胞之间移动物质的泡状容器——携带称为Wnt的信号，跨越神经细胞传递到身体中的其他细胞。生物学家们已知Wnt在早期胚胎发育期间设置身体模式时起作用，此时它也触发像未折叠蛋白质反应这样的修复过程。那么，如何在成年后激活Wnt信号，避免启动胚胎期程序呢？
Dillin怀疑肯定有其他信号与Wnt发生相互作用。经过进一步的工作，研究人员发现生殖系线粒体中表达的基因——并且其他线粒体里没有表达——可以打断Wnt的发育过程。这一结果让他推测生殖细胞在神经系统与全身其他组织之间传递Wnt信号方面起了决定性的作用。
“生殖系对此绝对至关重要，”Dillin说。然而，尚不清楚生殖线粒体是作为放大器，接收来自大脑线粒体的信号并传递给其他组织，还是接收组织在“监听”来自这两个来源的信号。
不管怎样，生殖系信号的强度调节着有机体的寿命，Dillin说。随着蠕虫年老，其卵子或精子的质量下降——这就是我们所称的生物钟的滴答作响。这种下降也反映在生殖细胞传递来自大脑线粒体的修复信号的能力上。他建议，随着蠕虫变老，其生殖系传递修复信号的效率降低，因此身体也跟着衰退。
科学家们尚不知道这些发现是否适用于人类以及我们衰老的方式。不过，从更广泛的进化角度来看，这个假说是有道理的，Dillin说。只要生殖细胞是健康的，它们就会发送有利于生存的信号，以确保宿主有机体存活并繁殖。但随着生殖细胞质量的下降，从进化的角度看，没有理由继续延长寿命；从生命存在以复制自身的角度来看，已经足够了。
线粒体能够彼此沟通这一事实可能看起来有些令人不安，但是有一个解释。很久以前，线粒体是自由生活的细菌，它们与另一种原始细胞联合起来，在我们现代复杂的细胞中共同工作。所以，它们之间的通讯能力可能是来自线粒体自由生活细菌祖先的遗迹。
“这个小东西在细胞内滴答作响了数十亿年，依旧保留着其细菌的起源，”Dillin说。如果他在蠕虫上的研究成果能够在像人类这样更复杂的有机体上得到印证，那么很可能你的线粒体现在正就你的年龄进行交谈。
对于这一点，Dillin对此有所怀疑。生殖细胞中的线粒体是否起着放大器的作用，接收大脑线粒体的信号并传递给其他组织？或者是接收组织在“监听”来自两者的信号？Dillin说：“无论哪种方式，生殖线粒体的信号强度都在调节有机体的寿命。”
蠕虫随着年龄的增长，其卵子或精子的质量下降，这就是我们所说的生物钟的滴答声。而这种退化也反映在生殖细胞传递大脑中线粒体的修复信号的能力上。Dillin建议，随着蠕虫变老，其生殖系传递修复信号的效率变得越来越差，从而整个身体也会随之衰老。
科学家们还不确定这些研究结果是否同样适用于人类以及我们是如何衰老的。不过，从一个更广泛的进化视角来看，这个理论似乎说得通。只要生殖细胞健康，它们便会发送有利于其宿主有机体存活以进行繁殖的信号。但是，一旦生殖细胞的质量开始下降，从进化的角度来看，再继续延长生命就没有必要了。因为从进化的观点来看，生命的意义在于繁衍后代。
线粒体之间的通信能力或许听起来有些不寻常，但这并非无缘无故。早在很久以前，线粒体就是自由生存的细菌，它们与某种原始细胞结合，形成了现代复杂细胞的前身。因此，线粒体之间的通信能力很可能是来自于其自由生存的细菌祖先的遗传。
“这个小小的东西在细胞里滴答作响了几十亿年，它仍然保存着它那来自细菌的本源，”Dillin说。如果他在蠕虫身上的研究能够应用到像人类这样复杂的生物体上，那么你的线粒体可能就正在关于你的年龄进行交流了。
本文译自 Quanta Magazine，由 BALI 编辑发布。