走进科学
科学家破译了蛋白质折叠的细胞密码，这为许多新的治疗途径带来了希望
尽管我们通常认为疾病是由外来物质(如细菌或病毒)引起的，但有数百种影响人类的疾病是由细胞在蛋白质生产过程中出现错误导致的。
马萨诸塞大学阿默斯特分校的一支研究团队利用尖端技术，包括一种名为糖蛋白质组学的创新技术，揭示了控制某些类别蛋白质形成复杂结构的基于碳水化合物的密码，这对我们的健康至关重要。
这项发表在《分子细胞》杂志上的研究探索了一类名为血清酶抑制剂(serpins)的蛋白质家族，这些蛋白质与许多疾病有关。该研究是首次研究了血清酶抑制剂上附着的碳水化合物的位置和组成如何确保它们正确折叠。
当细胞对蛋白质折叠的监管出现错误时，严重的疾病，从肺气肿和囊性纤维化到阿尔茨海默病都可能会发生。确定控制高保真折叠和质量控制的糖基密码可能是药物治疗针对多种疾病的有希望途径。
科学家曾经认为，统治生命的是DNA这一单一密码，一切都取决于DNA的四个构建块(A、C、G和T)的组合和重组。但是在最近几十年中，人们逐渐意识到还有其他密码在起作用，尤其是在构建人体细胞的蛋白质工厂内部负责复杂折叠和分泌的蛋白质时，即内质网(ER)，这是一个被膜包围的区域，蛋白质的折叠过程在其中开始。
大约有7,000种不同的蛋白质(人体内所有蛋白质的三分之一)在内质网中成熟。这些被分泌的蛋白质，被统称为“分泌组”，负责我们身体的酶、免疫和消化系统等一切，必须正确形成才能使人体正常运作。
一种名为“伴侣蛋白”的特殊分子有助于将蛋白质折叠成最终形状。它们还帮助识别那些没有完全正确折叠的蛋白质，为它们提供额外的帮助进行重折叠，或者如果它们折叠严重错误，则将其定位为在造成损害之前销毁。然而，伴侣蛋白系统本身作为细胞质量控制部门的一部分，有时会失败，一旦失败，对我们的健康来说后果将是灾难性的。
在20世纪90年代，麻省阿默斯特大学的生物化学与分子生物学教授Daniel Hebert作为博士后研究员进行了开创性工作，从而揭示了内质网中基于碳水化合物的伴侣系统的发现。
Hebert表示：“我们现在拥有的工具，包括麻省阿默斯特大学应用生命科学研究所的糖蛋白质组学和质谱技术，使我们能够回答已经悬而未决了25年之久的问题。”他是这篇新论文的高级作者之一。“这篇新论文的第一作者Kevin Guay正在做一些我刚开始时只能梦想的事情。”
其中最紧迫的未解之谜之一是：分子伴侣如何知道7,000种不同的折纸状蛋白质是否正确折叠？
我们现在知道，答案涉及一种名为UGGT的“内质网门卫”酶，以及一系列与蛋白质的氨基酸序列中特定位点相连的碳水化合物标签，称为N-糖基。
Guay正在麻省阿默斯特大学的分子细胞生物学项目中完成他的博士学位，他专注于两种特定的哺乳动物蛋白质，即α-1抗胰蛋白酶和抗凝血酶。
他和其他作者利用CRISPR编辑的细胞，修改了内质网伴侣网络，以确定N-糖基的存在和位置如何影响蛋白质的折叠过程。
他们观察到疾病变异体被内质网门卫UGGT识别，并为了更仔细地观察，开发了一系列创新的糖蛋白质组学技术，利用质谱技术了解覆盖在蛋白质表面的糖基发生了什么变化。
他们发现，酶UGGT会在特定位置给错误折叠的蛋白质“标记”糖分子。这是一种编码，分子伴侣可以通过它来确定折叠过程出了什么问题以及如何修复。
Guay表示：“这是我们首次能够看到UGGT在人类细胞中制造的蛋白质上放置糖分子进行质量控制的位置。”他说：“我们现在有了一个平台，可以进一步了解糖基如何将蛋白质送入进一步的质量控制步骤，我们的工作表明UGGT是有前途的靶向药物研究途径。”
麻省阿默斯特大学的生物化学与分子生物学杰出教授Lila Gierasch是这篇论文的合著者之一，她表示：“这项研究的令人兴奋之处在于发现糖基在内质网中作为蛋白质折叠的编码。UGGT所扮演的角色的发现为进一步理解并最终治疗由错误折叠蛋白质引起的数百种内的疾病打开了大门。