医学
世界首个CRISPR疗法获批
英国监管机构批准了一种名为Casgevy的CRISPR治疗法，用于治疗两种遗传性血液疾病。但它是什么，它又是如何工作的呢？
世界上第一个使用CRISPR基因编辑技术的治疗法已经获得批准。
Exa-cel，也被称为Casgevy，于2023年11月16日获得了英国药品和医疗产品监管局(MHRA)的首个监管批准，用于治疗两种严重的血液疾病：镰状细胞病和输血依赖型β地中海贫血。美国食品和药物管理局(FDA)的顾问在10月下旬确定该药物适合临床使用，FDA本身预计将在12月前对是否批准该治疗法做出裁决。
MHRA批准Casgevy的历史性决定可能标志着基因治疗的新时代的开始。然而，关于该治疗法的负担能力和长期安全性仍有疑问。
以下是我们目前对Casgevy所知的一些情况。
第一个获批的CRISPR治疗法治疗什么？
MHRA批准Casgevy用于治疗镰状细胞病(SCD)和输血依赖型β地中海贫血。这些都是终生的遗传性疾病，是由编码血红蛋白的基因发生突变引起的。血红蛋白是红细胞需要的一种蛋白质，用于将氧气运输到身体各部位。
据估计，美国有超过10万人患有SCD，但不同人群的发病率不同。例如，每365个黑人婴儿中就有1个患有SCD。该病使人的红细胞变成了C形，而不是圆形。这种镰刀状的细胞很快就会死亡，而且还会互相粘连，堵塞血管。因此，患者会出现贫血，并经常经历一种称为疼痛危象的剧烈疼痛发作。
β地中海贫血影响了全球大约每10万人中的1人，而且对地中海、亚洲、非洲和中东血统的人影响更大。β地中海贫血患者不能产生足够的血红蛋白，这会导致严重的贫血，而镰状细胞贫血则是由于缺乏健康的红细胞引起的。“输血依赖型”意味着该病非常严重，患者必须终生定期接受红细胞输血。
Casgevy是如何工作的？
Casgevy是基于一种革命性的基因编辑技术，叫做CRISPR，它是在2012年首次开发出来的。
CRISPR系统使用一种叫做Cas9的酶来切割DNA中的基因。这些“分子剪刀”由一种RNA分子引导到目标DNA上。该技术是从一种细菌和其他简单生物(称为古菌)对抗病毒的自然防御机制中改编而来的。
Casgevy的目标是一种叫做BCL11A的基因。该基因编码一种蛋白质，它通常会在出生后不久调节从胎儿型血红蛋白到成人型血红蛋白的转换。然而，在SCD和β地中海贫血患者中，成人型血红蛋白是有缺陷的。
Casgevy的目的是使BCL11A失效，从而让身体继续制造胎儿型血红蛋白，因为成人型血红蛋白不起作用。为了做到这一点，从患者的骨髓中取出造血干细胞，并在实验室中用Casgevy编辑BCL11A基因。然后，将新修改的、具有功能性血红蛋白的细胞输回患者的身体。在输注之前，患者必须服用一种叫做布沙芬(busulfan)的化疗药物，以消除骨髓中仍然存在的未编辑的细胞，STAT News报道。
这个适应新的、编辑过的细胞的过程是漫长的。“患者可能需要至少在医院设施中呆上一个月，等待经过处理的细胞在骨髓中定居，并开始制造带有稳定形式血红蛋白的红细胞，”MHRA在一份声明中说。
在两项后期临床试验中，Casgevy恢复了大多数患有SCD和β-地中海贫血的患者的血红蛋白产生，并缓解了他们的症状。29名SCD患者中有28名在接受Casgevy治疗后至少一年没有出现任何严重的疼痛危机。同样，42名β-地中海贫血患者中有39名在同一治疗后期间不需要红细胞输血。其余三名患者需要输血的可能性降低了70%以上。
Casgevy安全吗？
在Casgevy的两项后期临床试验中，没有发现严重的安全问题，尽管报告了一些短暂的副作用，如发烧和疲劳。这两项试验仍在进行中，Casgevy的长期安全性仍在由监管机构，如MHRA和FDA，以及该疗法的制造商Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics进行监测。
然而，人们对基于CRISPR的疗法的安全性仍有一些担忧，一般来说。主要是关于“非目标”效应的担忧，这是指Cas9作用于基因组的其他部分，这些部分本不打算被改变，从而导致不良的副作用。
“众所周知，CRISPR可能导致被治疗的细胞发生意外的基因修饰，这对细胞的后果是未知的，”帝国理工学院分子和细胞生物物理学主席David Rueda对英国科学媒体中心说。“在得出结论之前，看到这些细胞的全基因组测序数据是必要的，”他说。这将涉及对Casgevy编辑过的细胞中的所有DNA进行调查，以查看是否有任何非目标效应。
哪些地方已经批准了Casgevy？
截至11月中旬，只有英国批准了Casgevy。MHRA批准了12岁以上的人使用该治疗方法。
但据Vertex公司称，该治疗方法目前正在接受欧盟的欧洲药品管理局、沙特食品和药品管理局和FDA的审查。据STAT News报道，预计FDA将在12月8日或之前批准Casgevy。
Casgevy何时能够提供给患者？
目前还不清楚Casgevy何时能够提供，但其覆盖范围很大程度上取决于其成本。基因疗法可能花费数百万美元，而Casgevy似乎也不例外。这可能使许多需要它的人无法获得。
“挑战在于，这些疗法将非常昂贵，因此制定一种使这些疗法在全球范围内更易获得的方法是关键，”牛津大学解剖学教授Kay Davies对英国科学媒体中心说。
Vertex公司的一位发言人告诉Nature，该公司尚未为英国的Casgevy定价，但正在“与卫生部门合作，以尽快为符合条件的患者提供报销和使用。”
还有哪些CRISPR疗法正在开发中？
Intellia Therapeutics正在开发一种从体内治疗遗传性疾病的CRISPR疗法，STAT News报道。
此外，一种被称为“碱基编辑”的CRISPR的改进版本，可以针对DNA的单个构建块，正在作为一种治疗疾病的方法进行测试。例如，Verve Therapeutics正在测试一种用于心脏病的实验性治疗方法。另一种有前途的新型疗法，被称为“主编辑”，涉及CRISPR，但也“包含额外的酶和遗传指令，以插入、删除或重写DNA的短片段”，STAT News报道。
本文译自 Live Science，由 BALI 编辑发布。