医学
肠道细菌SNP与人类BMI相关
在最近发表在《自然医学》杂志上的一篇文章中，研究人员调查了肠道细菌物种(微生物组)中的单核苷酸变异对人类健康的潜在影响。
背景
众所周知，构成肠道微生物组的细菌物种会影响人类(宿主)健康并导致疾病，包括炎症性肠病 (IBD)、肥胖症等。
先前的全基因组关联研究 (GWAS) 表明，细菌单核苷酸多态性 (SNP) 可以赋予细菌感染新宿主物种的能力。
此外，亚种变异、菌株多样性、可移动基因组成以及不同肠道微生物组的拷贝数变异会不同地影响每个宿主的表型性状。
尽管 SNP 水平的多样性与宿主-微生物组相互作用有关，但还没有多少基于宏基因组学的研究系统地研究细菌 SNP 与人类性状之间的联系。
关于这项研究
因此，在本研究中，研究人员设计了一个宏基因组关联研究 (MWAS) 框架，以系统地检测肠道常驻细菌中的 SNP 水平种内变异，并确定单个细菌 SNP 与人类性状/表型(在本例中为体重指数 (BMI))之间的机制联系。
他们从 7,190 名以色列健康个体中获得了宏基因组样本；但是，他们最终只分析了 7,056 名参与者的样本，这些参与者的年龄、性别和 BMI 记录完整。
首先，他们使用独特的相对丰度 (URA) 算法识别出特定于一个物种的基因序列，该算法将测序读段与更大的高质量物种参考集对齐(读取分配步骤)。接下来，他们比较了分配给相同基因组位置的所有读段，以找到全局主要等位基因。
此外，他们按覆盖率 (≥1,000 个样本) 和变异性(平均主要等位基因频率 ≤99%)过滤所有基因组位置。肠道细菌种群可以具有任意数量的等位基因拷贝。因此，该团队将每个样本的基因型建模为连续数字 (0 到 1)，代表“主要等位基因频率”。
总共 12,686,191 个基因组位置分布在 348 个肠道细菌物种的基因组中，被标记为 SNP。确切地说，在基因组中检测到的平均 SNP 数为 3,221。
然后，他们为每个 SNP 开发了一个线性回归模型，其中主要等位基因频率是自变量，BMI 是解释变量。对每个与表型相关的物种的 SNP 进行聚类以按关联的 P 值对它们进行排序，这有助于他们首先选择 P 值最小的 SNP，并删除所有与其相关的 SNP。
研究人员根据 SNP 的 P 值估计计算了每个 SNP-表型性状对之间关联的统计显着性。他们使用 Bonferroni 方法校正了所有 P 值。与表型相关且彼此不相关的 SNP 的过滤列表显示了 0.3 的相关系数阈值。
为了从可能因宿主饮食、药物和身体活动差异而引起的混杂表型中分离出与宿主表型相关的独特 SNP，他们使用了一种常见的 GWAS 方法，其中其他宿主性状(例如年龄)作为协变量。
在 27 种细菌物种的基因组中检测到与 BMI 相关的 SNP。因此，研究人员调查了这些细菌物种的相对丰度是否也与 BMI 相关。使用物种的相对丰度作为协变量有助于防止物种的内部和相互混合。
然后，研究人员使用来自荷兰微生物组项目队列的 8,204 名个体的独立队列评估了观察到的 SNP-表型关联的稳健性和可重复性。
结果
在发现的 1,358 个与宿主 BMI 相关的细菌 SNP 中，只有 40 个显示出独立的关联。
当用于估计具有不同样本量的类似 MWAS 分析的统计功效时，在 44% 的情况下，一个物种具有与 BMI 相关的 SNP。然而，该物种的相对丰度与 BMI 无关。
因此，在 27 种细菌物种中检测到的 12 个与 BMI 相关的 SNP 在相对丰度分析中未显示出关联。例如，在 Bilophila wadsworthia 的炎症通路中发现了与 BMI 相关的 SNP，在 Faecalibacterium prausnitzii 基因组中编码能量代谢的区域发现了另一组 SNP。
有趣的是，52% 的与 BMI 相关的 SNP 在通过相对丰度与 BMI 无关的物种中被发现。
在地理和技术上不同的荷兰队列在地理和技术上不同的荷兰队列中，40 个 BMI-SNP 关联中有 17 个被复制 (42.5%)，还有一个显着相关但方向相反，表明这些关联不是随机的。
此外，在第二个队列中 SNP-BMI 关联复制的 14 个物种中有 7 个没有物种水平的相对丰度与 BMI 相关，进一步验证了在 SNP 水平上发现的额外信息。
使用饮食、药物和运动作为回归分析中的协变量对 40 个 SNP 进行的其他 MWAS 分析表明，饮食、运动或药物无法解释大多数 SNP-BMI 关联。即使饮食和运动也只混淆了两个 SNP-BMI 关联，可能独立影响细菌遗传学和宿主肥胖状况。
结论
肠道微生物组的属或物种水平分类很有见地。然而，它并没有帮助全面了解肠道微生物组与人类健康之间的相互联系。相反，对宿主-微生物组相互作用的更精细分辨率的观察，特别是 SNP，可以帮助识别与宿主性状相关的特定细菌功能。
当前使用的 MWAS 框架克服了人类 GWAS 的局限性，并展示了微生物组中的单个 SNP 如何与宿主 BMI 相关。
它展示了如何将每个观察到的关联映射到特定的细菌、基因位点，甚至蛋白质结构域，并在其功能背景下进行研究，这甚至有助于创建关于微生物组对宿主体重影响的机制假设。
有趣的是，一些与 BMI 相关的 SNP 可能具有因果作用，一旦得到验证，它们可能有助于开发个性化疗法。例如，对于某些 SNP，等位基因组之间的平均 BMI 差异大于 2 个点——相当于身高 1.7 米的个体的 5.8 公斤差异。因此，基于这些 SNP 的因果治疗可能具有很大的效应量。同样，本研究中发现的一些与 BMI 相关的 SNP 具有适应性，这可能有助于改善基于微生物组的治疗方法。
未来的研究应该通过开发考虑细菌种群结构的方法来改进这个 MWAS 框架。
本文译自 medical news，由 BALI 编辑发布。