医学
全球第二例天生免疫(遗传性)阿兹海默病的患者
一名男性携带了一种罕见的遗传变异，使他能够在预期发病年龄后20多年保持认知无障碍，哪怕他携带了一种导致常染色体显性遗传性阿茨海默病(ADAD)的基因突变。这是第二例报告病例，揭示了一个新的分子通路，可能有助于增加所有形式阿茨海默病(AD)的复原力。
ADAD是一种罕见的遗传形式的AD，最常见的原因是PSEN1基因(编码跨膜转运蛋白早老素1)的一个特定突变。其特点是早发认知损伤，如年轻时(通常在40至50岁)出现记忆力衰退。我们描述了一名男性，他携带了PSEN1基因中最常见的导致ADAD的突变之一(E280A)，但在预期发病年龄后20多年仍保持认知无障碍。我们发现，他还携带了RELN基因中一个新识别出的罕见遗传变异(编码信号蛋白reelin)，该变异与他的复原力有关。
我们使用多种方法来评估这种复原力，包括神经心理评估、大脑成像、血液生物标志物和基因组测序。我们还对来自另外三个家庭成员的数据进行了比较，他们也携带了PSEN1 E280A突变，但没有RELN突变，并在预期发病年龄前后出现认知损伤。
我们发现，与其他三名家庭成员相比，这名男性在记忆、注意力、执行功能和语言方面表现出更好的认知能力。他的大脑体积也更大，并且没有明显的脑萎缩。此外，他的血液中淀粉样蛋白β42/40比例和tau水平也更低，这些都是AD的生物标志物。
通过对这名男性和其他三名家庭成员进行全基因组测序，我们发现了RELN基因中一个罕见的错义突变(R2290C)，该突变只存在于这名男性身上。RELN编码reelin蛋白，该蛋白在神经发育和突触可塑性方面起着重要作用。我们推测，这种RELN突变可能增加了reelin蛋白的稳定性或活性，从而提高了神经元功能和抵抗力。
我们还回顾了以前报告过的另一例复原力案例，其中一名女性在预期发病年龄后近30年保持认知无障碍，尽管她也携带了PSEN1 E280A突变，并且在大脑中显示出AD的迹象。她有一个罕见的APOE基因(编码载脂蛋白E)突变，称为“Christchurch”，该突变被认为具有保护作用。
通过对两个案例进行比较分析，我们发现reelin和载脂蛋白E之间存在交互作用，并且它们都涉及到调节淀粉样蛋白β代谢和信号转导途径。这些结果表明，在不同层次上调节这些途径可能有助于增加所有形式AD的复原力。
https://www.nature.com/articles/s41591-023-02318-3