MIT科学家引入STING来设计治疗性癌症疫苗

免疫检查点阻滞疗法在一些癌症类型的治疗中具有革命性意义，已成为治疗黑色素瘤、结肠癌和非小细胞肺癌等疾病最有前途的治疗方法之一。

虽然在某些情况下，免疫检查点阻滞疗法会引发强烈的免疫反应，清除肿瘤，但检查点抑制剂并不适用于所有肿瘤类型或所有患者。此外，一些患者虽然最初从这些疗法中获益，但却看到他们的癌症复发。只有少数接受免疫检查点阻滞疗法治疗的患者能够获得持久的益处。研究人员已经开发了各种联合治疗策略，以克服对免疫检查点阻滞疗法的抵抗，其中STING通路成为最有吸引力的研究方向之一。

在一项发表在Advanced Healthcare Materials上的研究中，一组MIT研究人员设计了一种治疗性癌症疫苗，能够恢复STING信号并消除结肠癌和黑色素瘤小鼠模型中的大多数肿瘤，副作用很小。这种疫苗还抑制了乳腺癌小鼠模型中的转移，并防止治愈小鼠的肿瘤复发。

该研究的高级作者、Koch癌症研究所成员和MIT生物工程系主任Angela Belcher表示：“我们将一个自然存在的适配器蛋白重构成一种新型的双重功能癌症疫苗，从而启动和维持有效的抗肿瘤免疫。这种蛋白质复合物能够刺激强有力的免疫攻击，并在结肠癌和黑色素瘤小鼠模型中协助形成长期的抗肿瘤免疫记忆。”

该研究由MIT博士后Yanpu He领导，与Paula Hammond实验室合作进行，后者也是Koch研究所成员、MIT研究所教授和MIT化学工程系主任。该论文的其他作者包括Celestine Hong、Shengnan Huang、Justin Kaskow、Gil Covarrubias、Ivan Pires和James Sacane。

疫苗的构建基石

免疫检查点是一个系统的关键部分，帮助免疫系统区分身体自己的健康细胞和有害细菌或癌细胞等威胁。当免疫细胞表面的检查点蛋白与其他细胞的配对蛋白结合时，交互作用会产生一个信号，防止T细胞和其他免疫细胞发动攻击。通过呈现相同类型的配对蛋白，癌细胞可以逃避免疫系统的摧毁。免疫检查点阻滞疗法(这一发现被授予2018年诺贝尔生理学或医学奖)的作用是结合癌细胞表面的配对蛋白，允许免疫系统做出反应。

由于STING通路在引发对病原体和癌细胞的免疫反应方面发挥关键作用，因此该通路被视为免疫检查点阻滞疗法的潜在合作伙伴。此外，该通路已知还以其他方式影响免疫系统，包括某些类型的免疫细胞的成熟、专业化和激活。

尽管有多个正在进行的临床试验将免疫检查点阻滞剂与STING靶向疗法相结合，但由于它们在系统性给药时可能引起严重的毒性和炎症副作用，仅有少数试验获得了美国食品药品监督管理局的批准。通过将STING直接注入肿瘤可以限制副作用，但该策略仍然面临一个严重的挑战：19%的人携带STING基因突变版本，不会对STING靶向疗法产生反应。

在过去的工作中，研究人员致力于通过设计一种蛋白质复合物来解决这个挑战，该复合物能够恢复缺乏STING蛋白或具有突变和无效基因的细胞系中的STING信号。该复合物将负责触发下游信号的STING蛋白的一部分与cGAMP结合，这是一种促进STING通路的小分子。

在这项研究中，研究团队向STING-cGAMP复合物添加了一种更小的抗体形式，称为携带免疫检查点阻滞疗法的纳米抗体。

直接注入肿瘤后，这种癌症疫苗消除了结肠癌和黑色素瘤小鼠模型中70-100%的肿瘤。研究人员发现，大部分疫苗仍然留在肿瘤内部，接受治疗的小鼠体重下降很少，表明系统性副作用的风险很低。治愈的小鼠在观察了六个月后仍然没有肿瘤，当研究人员重复挑战小鼠的肿瘤细胞以模拟癌症复发时，它们也没有复发。

在另一个实验中，研究人员对乳腺癌小鼠模型进行了治疗，并发现疫苗减少了肺部和肝脏中的肿瘤转移。

Belcher表示，这项研究的下一步是将这种免疫疗法与其他治疗方法一起使用，例如免疫检查点阻滞疗法、放疗和化疗。

本文译自 Mirage News，由 BALI 编辑发布。