新冠
长期新冠现在看起来像一种神经系统疾病
太长不看版摘要：
＞长期新冠是指感染新冠病毒后出现的持续性或反复性的身体和心理症状，如头痛、记忆力下降、焦虑、抑郁等。这些症状可能影响患者的工作、学习和生活质量。长期新冠的定义和发生率还没有统一的标准，但一些调查显示，至少有10%到30%的新冠患者会出现长期新冠。
＞这些症状可能与神经系统受损有关，因为新冠病毒可以通过血液或嗅觉神经进入大脑，并引发免疫反应和发炎。这可能导致神经元死亡、突触功能障碍或血脑屏障损伤。一些实验室和影像学证据也支持了这种假设，例如，在小鼠模型中发现了新冠病毒在大脑中的存在，在人类尸体中检测到了大脑组织的损伤，在活体患者中观察到了大脑灰质体积减少等。
＞一些神经学家认为，长期新冠应该被视为一种神经系统疾病，并采用相应的诊断和治疗方法。例如，使用脑电图、核磁共振成像或脑脊液检测等手段来评估患者的神经功能。这些方法可以帮助医生确定患者的神经损伤的程度和位置，以及可能的并发症。例如，一些长期新冠患者可能会出现癫痫发作、中风或脑积水等情况，需要及时的诊断和治疗。
＞目前，针对长期新冠的治疗还没有统一的标准，但有些药物和心理干预可能会有所帮助。例如，使用抗癫痫药物来减轻头部震颤、使用抗抑郁药物来缓解情绪低落、使用认知行为治疗来提高应对能力等。这些方法都是基于神经系统受损的假设，并试图恢复或保护神经功能。然而，这些方法的有效性和安全性还需要更多的证据支持，并且可能因人而异。
＞研究人员正在进行更多的临床试验和观察性研究，以了解长期新冠的发生机制、危险因素和有效治疗。他们希望能够找到预防或逆转长期新冠的方法，并改善患者的生活质量。同时，他们也呼吁社会给予长期新冠患者更多的关注和支持，因为他们可能面临着身体、心理和社会方面的挑战。
以下为全文：
Tara Ghormley一直是个超级优秀的人。她在高中毕业时名列前茅，大学以最优等成绩毕业，兽医学院也获得了最高荣誉。她后来完成了一项严格的培训计划，并成为了一名成功的兽医内科专家。但在2020年3月，她感染了新冠病毒——当时她住在加州中部一个小海滨城镇，那里是新冠疫情早期爆发的地点之一，她是该镇第24例确诊病例。“我真不想在这方面拔得头筹。”她说。
差不多三年过去了，Ghormley仍然在遭受折磨。她很容易感到筋疲力尽，心跳突然加速，有时候无法集中精神或思考清楚。戈姆利和丈夫搬到了洛杉矶郊区，他们曾经喜欢利用空闲时间去他们“最快乐的地方”——迪士尼乐园——但她的健康问题让他们一年多没能去过。她仍然把大部分休息日都花在黑暗中休息或者去看各种医生。她早期感染和持续不断的症状使她成为全国最早出现“长期新冠”的人之一，这是一种至少持续三个月、甚至可能持续数年的后遗症。医学专业人士称之为新冠后急性综合征(PASC)。
长期新冠的患者会出现疼痛、极度疲劳和“脑雾”等症状，难以集中注意力或记忆事物。截至2022年2月，美国约有1,600万成年人患有这种综合征，导致200万至400万美国人退出劳动力市场，其中许多人至今未能恢复工作。长期新冠通常发生在原本健康的年轻人身上，即使最初感染轻微也可能引发。住院治疗过新冠的人和老年人(更容易住院)的风险似乎稍高一些。妇女和社会经济地位较低的人也面临更高的风险，吸烟、肥胖或患有任何一种健康问题(特别是自身免疫性疾病)的人也是如此。接种疫苗似乎可以降低危险，但不能完全防止长期新冠。
长期新冠最常见、持久和令人难以忍受的症状是神经系统方面的。有些很容易被认为与大脑或神经有关：许多人出现认知功能障碍，表现为记忆力、注意力、睡眠和情绪方面的困难。其他一些可能看起来与身体比大脑更相关，比如疼痛和运动后恶化(PEM)，这是一种在轻微运动后就会出现的“能量崩溃”。但这些也是由神经功能障碍造成的，通常是自主神经系统出了问题，它控制我们呼吸、消化食物，并自动调节我们的器官功能。这种所谓的自主神经紊乱可以导致头晕、心跳加速、血压高或低以及肠胃不适，有时甚至让人无法工作或自理。
新冠病毒是新型的，但是后病毒综合征并不是。其他病毒的研究，特别是人类免疫缺陷病毒(HIV)对神经系统的损害的研究，正在指导长期新冠的工作。而认识到这种综合征可能通过大脑和神经系统引起其许多影响，也开始影响医学治疗的方法。“我现在认为新冠既是一种神经系统疾病，也是一种肺部疾病，这在长期新冠中尤其如此。”洛杉矶UCLA健康中心的医生William Pittman说，他治疗了Ghormley和许多类似的患者。
虽然1600万美国患者是对这种情况影响的合理估计，但也有其他更严峻的评估。2021年进行的41项研究的荟萃分析得出结论，在全球范围内，43%感染新冠的人可能会发展为长期新冠，在美国约有30%——相当于大约3000万人——受到影响。一些研究给出了更保守的数字。2022年6月美国国家卫生统计中心报告的一项调查发现，在感染过新冠的成年人中，五分之一在三个月后仍然患有长期新冠；英国国家统计局将这一估计降低到十分之一。即使只有很小一部分感染导致长期新冠，专家们说，它们也会增加到数百万更多受影响——并可能致残——的人数。
最初被认定为长期新冠的病例大多是需要延长呼吸治疗或有明显器官损伤导致持续症状的患者。报告神经系统症状的人往往被忽视或视为受到最初的疾病和住院的创伤。但加州大学洛杉矶分校的精神科医生Helen Lavretsky基说，随着2020年接近尾声，“我们开始对真正发生了什么有了更清楚的认识……那时候就很明显，神经精神症状非常普遍”，最常见的是乏力、不适、脑雾、嗅觉丧失和创伤后应激障碍，以及认知问题甚至精神错乱。
Ghormley感染新冠时已经快40岁了，虽然相对健康，但她有一些潜在的条件——包括类风湿性关节炎和哮喘——使她有严重新冠的风险。她在家里呆了几天，呼吸困难，然后去了医院，那里她的血压飙升，血糖急剧下降。她从这个急性阶段基本上恢复过来只用了几个星期，但她说，“我从来没有真正好过。”
从医院回家后不久，Ghormley就出现了她丈夫称之为“金鱼脑”的情况。“我把东西放下就不知道放在哪里了”，她回忆道。“这种情况一直在发生。我觉得‘这太奇怪了’。我的丈夫说我什么都记不住。我想说话，我知道我想说什么，但我想不起来那个词。”
她还经历了震颤、情绪剧烈波动和对声音的痛苦过敏。“我丈夫打开一个纸袋，感觉就像有刀子刺进我的耳朵，”她说。任何劳累——无论是身体的还是精神的——都会让她筋疲力尽，痛不欲生。这些变化让Ghormley感到震惊，她一直为自己的敏锐头脑而自豪。“最困扰我的是，我真的很难思考、说话、记忆——试图完成一项任务却不知道它是什么。突然间我有了相当严重的神经功能缺陷。那时候我所有的一切都崩溃了。那太可怕了……它把我打碎了。我不觉得自己还是我。”
功能障碍的根源
作为一名兽医内科医生，Ghormley说，当出现神秘的症状时，包括她自己的，她的工作就是找出问题并解决。“我一直在积极寻找原因和能做什么。”她推测，她的一些神经系统症状可能是血栓事件导致的微中风。早期几项研究表明，新冠攻击内皮细胞，这些细胞覆盖血管。这可能导致多个器官(包括大脑)出现凝血和缺氧。即使在大脑中轻微地干扰内皮细胞也可能导致认知功能障碍。
一项研究发现，在有新冠神经系统症状的人群中，免疫系统似乎是在中枢神经系统特异性地激活，引起炎症。但大脑炎症可能不是由病毒直接感染该器官引起的。美国国立卫生研究院长期研究后病毒神经综合征的Avindra Nath在对死于新冠的人进行尸检时发现了类似的情况。“当你看到新冠大脑时，你实际上并没有发现(大量的)病毒，但我们发现了很多免疫激活，”他说，特别是在血管周围。检查表明，一种叫做巨噬细胞的免疫细胞被激起了。“巨噬细胞在攻击时并不那么精确，”Nath说。“它们过来就开始咬东西；它们产生各种自由基、细胞因子。这就像地毯式轰炸——最终造成了很多损害。而且它们很难关闭，所以它们持续存在很长时间。这些是不受欢迎的客人”，可能是导致大脑持续发炎的原因。
确定哪些患者有持续的炎症可能有助于指导治疗。西雅图艾伦研究所的免疫学家Troy Torgerson说，早期的研究发现了一些在长期新冠患者中经常升高的标志物。其中三种细胞信号分子——肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和干扰素β——在长期新冠患者中比较突出。但这种模式并不是在所有人身上都能发现。“我们正在试图对长期新冠患者进行分类，说‘这是一个适合参加抗炎药物试验的群体，而这个群体可能需要更多地关注康复’，”Torgerson说。他领导了一项研究(目前作为预印本发布，没有经过正式的科学期刊审查)，他的团队测量了55名患者血液中的蛋白质。研究人员发现，其中一部分人有持续的炎症。在这些人中，他们看到了一个与持久感染反应相关的明显免疫途径。“有一部分患者似乎确实对某种病毒有持续的反应，”Torgerson说。
即使在最初感染后很久，新冠或者病毒蛋白的碎片可能仍然存在于体内，并继续引发免疫攻击。2021年，新加坡的研究人员在五名从新冠康复的患者的肠道中发现了病毒蛋白，这是肺部以外“病毒持续存在”的第一个可靠证据，这些患者康复后已经过去了长达六个月的时间。加州大学旧金山分校进行的一项研究发现了长期新冠患者大脑中有病毒颗粒的证据。科学家收集了特别来自中枢神经系统细胞释放的外泌体，或者是含有细胞材料的微小囊泡。外泌体中含有病毒蛋白和线粒体蛋白的碎片，这可能表明免疫系统对这些重要的细胞器进行了攻击。这种可疑蛋白质的数量在有神经精神症状的患者中高于没有这些症状的患者。
根据美国国立卫生院进行并于2022年12月在《自然》杂志上报告的一项研究，该病毒可能在大脑中停留数月。对44名死于新冠的人进行尸检发现，主要在呼吸道出现了广泛的炎症，但是即使在感染后230天，也能在全身甚至大脑中检测到病毒RNA。另外两项都发表在去年《美国国家科学院院刊》上的研究显示了新冠可能感染星形胶质细胞(一种神经支持细胞)的证据，它通过鼻子内皮层上皮神经进入。
研究人员正在越来越细致地检查长期新冠患者的炎症信号。加州大学旧金山分校的神经学家Joanna Hellmuth领导的一项小型研究发现，有认知症状的患者在脑脊液中有免疫相关的异常，而没有认知症状的患者则没有。在2022年神经科学学会会议上，Hellmuth报告说，她在有认知症状的人中观察了更具体的免疫标志物，并发现一些患者VEGF-C水平升高，这是内皮功能障碍的一个标志。她说，较高的VEGF-C浓度与更多的免疫细胞进入大脑有关，“它们没有执行维持血脑屏障的正常功能；它们分心了，也许还被激活了。”虽然这些研究规模很小，Hellmuth补充说，它们揭示了“大脑中真实的生物学差异和炎症。这不是一个心理或身心性障碍；这是一个神经免疫性障碍。”
是什么让免疫系统处于攻击模式？Torgerson说，“一种可能性是你已经发展出自身免疫性”，即免疫系统为了对抗病毒而产生的抗体也将自己的细胞标记为免疫攻击目标。对该病毒的反应“打开了自身免疫性开关，即使当该病毒消失时，这种情况也不会好转”，他说。几项研究发现了长期新冠患者中与神经细胞相互作用的自身免应答元素(称为自身抗体)。
关于炎症过程的线索可能指向治疗神经症状的方法。“如果这是一个由巨噬细胞介导的炎症过程……静脉注射免疫球蛋白可以起到作用，抑制巨噬细胞的活动，”Nath说。这种治疗被称为IVIg，它包含了一种可以缓解过度免疫反应的蛋白质和抗体的混合物。
IVIg也可以用来阻断自身抗体。另一种称为利妥昔单抗的治疗针对产生抗体的B细胞，它提供了“一种经过时间检验的治疗方法，用于很多自身抗体介导的综合征，”Nath说。另一种策略是使用皮质类固醇来整体降低免疫活动，尽管这些药物只能使用有限的时间。“这是一种粗暴的方法，你可以看看它是否有所改善。至少它让你知道，是的，这是一个免疫介导的现象，现在我们需要找到一个更好的方法来针对它，”Nath说。
如果该病毒以某种形式存在下去，抗病毒药物可能会清除它，这可能有助于解决神经系统症状。这是科学家们进行辉瑞公司针对急性新冠患者开发的抗新冠药物Paxlovid临床试验时所寄予的希望。
与慢性乏力综合征有关吗？
病毒后综合征已经被记录了一个多世纪，它是在感染了从艾滋病毒到流感等各种病毒后出现的。引起单核细胞增多症的埃博斯坦-巴尔病毒是与一种叫做肌痛性脑脊髓炎/慢性乏力综合征(ME/CFS)的疾病有关的几种病毒之一，据估计，这种疾病至少影响了美国150万人。ME/CFS与长期新冠有着惊人的相似之处，其症状包括免疫系统失调、乏力和认知功能障碍。“我们看到的一种模式是患者确实符合ME/CFS的标准。这是我们在长期新冠患者中经常看到和治疗的情况，”Pittman说。ME/CFS可以非常严重，有些人会失去行动能力甚至卧床不起。
Nath也在研究ME/CFS，他说，“我们认为从机制上来说它们会有关联。” 研究人员怀疑ME/CFS像一些长期新冠案例一样可能是自身免疫性质的，自身抗体使免疫系统保持活跃。 ME/CFS很难进行研究，因为它通常是在轻微感染很久之后才出现的，这使得很难确定一个引发它的病毒因素。但对于长期新冠来说，Nath说，“优势在于我们确切地知道了开始这个过程的原因，并且你可以在ME/CFS样的症状出现早期就捕捉到案例。” 在那些已经患有ME/CFS多年的人中，“它已经造成了损害，并且很难逆转。” Nath推测对于长期新冠来说，如果医生能够在患者发生早期就进行检查，他们就有更好的机会逆转这个过程。
Torgerson希望研究人员能够因为新冠病毒而更好地了解ME/CFS。他说：“新冠病毒是有史以来被最仔细地研究、使用最先进的技术的传染性疾病。我认为我们会从中学到一些对其他由感染引发的自身免疫过程导致的炎性疾病有用的东西。”
团队治疗
Ghormley在患病数月后，寻求了UCLA Health的长期新冠综合征诊所的治疗，这是全国为数不多的针对这种综合征的综合、多学科治疗项目之一。尽管她的症状源于神经系统功能障碍，但她需要一系列医学专家来治疗它们。该诊所是基于一个旨在协调复杂新冠患者护理的项目发展起来的，其主任 Nisha Viswanathan 是一名内科医生和初级保健医生。她在几个月后跟进新冠患者时意识到，“我们有一群患者仍然有不适。对这种情况没有什么了解；我们只是试着看看能给他们提供什么。”Viswanathan和其他人召开了每两周一次的会议，讨论肺科、心脏科、神经科、精神科等专业领域的UCLA Health医生个案和总体趋势。
在UCLA Health，Pittman协调Ghormley 的治疗。他说，跨学科团队对于给患者提供最佳可能的护理至关重要。“通常情况下，有很多不适”，并且有些患者在到达之前已经看过多位专家，但不一定是合适的人选。作为长期新冠初级保健提供者，他说，“我们做初步检测，并把他们送到正确的人那里。”Ghormley 的治疗提供者名单包括 Pittman 以及一名神经科医生、一名肺科医生、一名心脏科医生、一名精神科医生、一名创伤咨询师、一名风湿免疫科医生和一名妇产科医生。
Pittman说，团队合作对于医生们试图了解一种全新的疾病也至关重要。“从几乎一无所知到现在有了一点点了解，这是一段非常有趣的旅程，我们每天、每周、每个月都在学习更多，”他说。“长期新冠”这个词“是一个总称，我认为它下面包含了多种疾病。”尽管每个长期新冠患者都是独一无二的，Pittman说，“我们开始看到一些模式。对于Ghormley来说，我们看到了自主神经失调的模式，这是我们经常看到的。”
自主神经失调损害了自主神经系统，这是一组从大脑或脊髓分出并延伸至全身各处的神经，控制着心跳、呼吸、出汗和血管扩张等无意识的功能。对于Ghormley和许多长期新冠患者来说，自主神经失调表现为体位性直立性心动过速综合征(POTS)。该综合征包括一系列症状，如心率加快——尤其是站立时——和疲劳，并且可能导致肠道和膀胱功能不正常。POTS也可能是PEM带来的极度疲惫的一个组成部分。虽然这些症状似乎影响身体，但它们源于神经系统功能障碍。
Ghormley的自主神经失调使她去了她家附近UCLA的一个诊所看心脏科医生Megha Agarwal。许多医生对POTS不太熟悉，但Agarwal对此特别敏感，在新冠爆发之前就在她的一些患者身上看到过它。“神经系统出现紊乱，很多东西都可能导致它：一些癌症治疗、病毒、自身免疫性条件。”Agarwal在 2020 年秋季就在Ghormley身上识别出POTS ，当时对长期新冠几乎没有什么了解。现在她相信“POTS真的是长期新冠造成的”许多患者身上的问题。幸运的是，Agarwal 说，有一些医学干预可以帮助。
POTS中的T指的是心动过速，它会导致心跳加快，除了给心脏本身造成压力外，还会导致精疲力竭和疲劳。一种叫做β阻滞剂(用于关闭心脏中的β肾上腺素受体)的药物可以降低心率并改善症状。Agarwal说：“当心率得到控制时，不仅泵功能得到改善，而且人们的精力也会提高，疲劳也会消失，有时还会有更好的思维清晰度。”对于像Ghormley这样的一些患者来说，β阻滞剂还不够，所以Agarwal又增加了一种叫做伊伐布雷定的药物。“这有点超出标准用法，但目前正在积极地为POTS进行研究。”对于Ghormley来说，这种组合带来了真正的改善，“所以现在她不再觉得自己像跑了波士顿马拉松一样，而她所做的只是在工作中坐下和站起来或者洗个澡。”Agarwal说。
Ghormley最难忍受的症状之一是她的大脑迷雾，这是一个泛指一系列认知问题的术语，它们让她很难正常工作。在Ghormley工作的日子里，她的精神科医生给她开了安非他命，这是一种用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)的兴奋剂7 ，它可以帮助她集中注意力和保持专注。Ghormley说：“这对我有很大的帮助。”
Ghormley感谢她的医生，特别是Agarwal，他们对她的症状进行了侦查工作。“没有人知道这是什么，但每个人都听我说。”Ghormley说。也许是因为她是一个来自医学领域的专业人士，所以没有人“把我撇在一边。”
这对于患有长期新冠的人来说是不寻常的，他们中的许多人是女性，经常被怀疑他们的抱怨是真实的医生所忽视。 “患者只是感觉没有被倾听，”Viswanathan说。 “我有一个患者告诉我她的一切，之后，我只是说，‘这对你来说一定很难。我想让你知道，你感受到的一切都是真实的，我见过很多像你这样的患者。’她开始哭了。她说，‘没有人告诉过我这些。我无法告诉你有多少次有人告诉我这些都是我的心理作用。’”
除了药物外，其他类型的治疗方法，包括物理治疗，也可以帮助改善一些症状。但是经历过PEM(体力透支)的人在使用运动治疗时面临着特殊的挑战。Pittman说，运动会让这些患者感觉更糟。“我们不希望患者完全不动弹，但有时他们做的运动类型可能会加剧他们的症状。”他指出，PEM经常袭击年轻、以前健康的人，他们会说，“‘我需要逼迫自己’，然后他们走得太远而变得更差。我们的工作是试着找到一个中间点，并让它随着时间保持一致，这样他们就不会进一步失去体能而且也不会有PEM(已被证明会让他们倒退)。”
Pittman说，“有些患者期待着他们能够进来，在一个月内恢复正常。重新设定这些期望可能非常具有挑战性。你必须非常富有同情心，因为人们的生活已经完全改变了。”但有时当患者能够适应新常态时，他们的生活质量可以明显提高。然而他还说，“患者有很多问题，并且我不能引导他们走上生理学路径。我可以告诉他们存在神经系统发炎、可能存在自身免疫性问题等等问题但我们仍然没有答案。有时候我们很难接受并且让患者接受我们只能尽力而为。”
Viswanathan说，有一些人可以通过减少他们积累的各种治疗方法而受益。有些人变得如此绝望，以至于他们会尝试任何东西，从补品到非标签药物，再到来自互联网的未经测试的药剂。她说，停止这些有时会导致症状改善。
心理护理和支持团体也可以帮助。Lavretsky补充说，“生活方式的选择在改善方面可以起到巨大的作用”，特别是更好的睡眠习惯和使用呼吸练习来控制焦虑。她告诉人们，如果患者和临床医生找到合适的工具，他们的身体就能自愈。
Viswanathan说，是否对每个人都是如此还有待观察。“我们看到很多患者随着时间的推移而好转了。我有患者在一年内症状消失了，或者他们消失了然后偶尔又复发了。”但是她说，“对于一些人来说，它可能持续很多年。”
Viswanathan说：“我们可能要花几十年来解决这个问题。”“新冠不会消失，而是我们只是要习惯与它共存，但其中一部分意味着人们将继续发展长期新冠。”
接种疫苗似乎可以降低长期新冠的风险。但2022年5月发表在《自然医学》杂志上的一项研究表明，虽然保护是真实存在的，但并不像人们希望的那样好。该调查查看了美国退伍军人事务部电子健康记录中相对较少的接种过疫苗后仍然感染新冠的人群。他们患上长期新冠的几率只比未接种疫苗者低15%。“这些患者可能会有一两年或更长时间的症状，所以每个月你都会增加更多患者。即使少了15%，总体患者数量仍然在增长和爆发。”Pittman说。专家们都同意，避免得到长期新冠最好方法就是避免感染新冠。
这种综合征仍然充满了很多医学上的不确定性。患者可能有一个或多个目前已经研究过的问题：长期新冠可能是由持续存在于大脑或神经系统其他部位的病毒颗粒引起的。或者它可能是一种在病毒消失后仍然持续的自身免疫性疾病。也许过度活跃的免疫细胞继续干扰神经系统和附近的血管。幸运的是，越来越能够识别具体问题的能力正在帮助临床医生提高治疗效果，使患者有最佳的康复机会。
虽然Ghormley说她得到了极大地改善了她的症状并让她“能够再次做一些正常的事情”，但她仍然经历着使她无法连续工作几周时间的复发。去年有一天，她忘记服用心脏药物，并在南加州酷暑中跑到Target购物。“我回到家后基本上就倒在走廊里了。从那以后，一切都乱了套。如果我试着四处走动，我的腿就会软掉。”最令Ghormley感到沮丧和恐惧的是她症状不可预测。“它们变化如此之大；有些可以控制，有些却使人无法行动。一件事情会好转，另一件事情又回来了。我总是希望它会好转，但我只是不知道。”
本文译自 Scientific American，由 BALI 编辑发布。
